微电极技术 植入式硅神经微电极的发展

神经科学和神经工程研究需要研究大脑神经元的电活动，以了解信息产生、传输和处理的机制。植入式神经微电极作为一种传感装置，是时间分辨率最高的神经电活动传感方法之一。它可以记录神经系统甚至单个神经元的动作电位，尽可能不损伤神经系统。为了记录大脑中数十亿个神经元的信息，可以同时植入记录的电极通道越多越好，这就要求电极体积更小，集成度更高。

神经电极装置的主要功能是实现以离子为载体的生物电信号与以电子为载体的通用电信号之间的相互转换，是一种传感装置。电活动是神经活动最重要的形式，也是神经元表达、传递和接收信号的主要方式。如果能记录大脑运动输出中心的神经电信号活动，了解其信号特征与运动模式的对应关系，就可以通过脑电图直接控制外部设备做出相应的动作。这样截瘫患者就可以利用脑电图信号控制不同的机械电子设备完成不同的日常活动。这项技术通常被称为脑机接口。另一方面，神经元在接受电极的电刺激信号时，可以被激活或抑制，一般称为调节。通过神经电极，可对大脑特定区域或周围神经施加电刺激，抑制神经分布异常，可用于治疗帕金森病或慢性疼痛；也可以用视觉和听觉调制的编码信号刺激视觉神经和听觉神经，部分修复受损的听觉和视觉。这项技术通常也被称为人工耳蜗或人工视网膜。无论是用于脑机接口的记录电极，还是用于耳蜗植入的刺激电极，其功能都是实现神经系统与外界电子系统之间的信号交换和传递，因此神经电极也是神经科学家了解神经系统活动、研究大脑工作机制的重要工具。

根据在体内的位置，神经电极可分为无创电极和有创电极两种。无创神经电极是神经电极的一种，称为头皮电极或脑电极。侵入性电极通过手术植入大脑皮层或神经组织附近。为了减少植入损伤和提高记录分辨率，侵入式电极通常尺寸较小。与无创头皮电极相比，植入电极更接近神经组织，在进行刺激时具有空之间更高的分辨率、更高的记录信号信噪比和空之间更高的分辨率。因此，神经科学和一些神经工程的研究人员对此给予了关注。

为了减少对神经组织的损伤或干扰，植入的神经微电极的尺寸应尽可能小。一般其横向尺寸在几十到几百μ m的数量级，为了同时记录多个神经元的信号，神经微电极往往需要整合几十个甚至几百个直径只有10微米左右的记录点，才能制成植入式微电极阵列。采用微机电系统(MEMS)技术加工电极，可以使电极的体积和质量最小化，减少注入造成的损伤，增加电极器件的一致性和可靠性。硅作为一种成熟的微加工材料，具有优异的力学性能和良好的生物相容性，其机械强度与不锈钢相当。硅及其化合物如氧化硅、氮化硅等材料在生物相容性上也具有良好的特性；用于放大和处理记录的神经信号的集成电路也是通过硅CMOS(互补金属氧化物半导体)工艺实现的。由硅制成的微电极可以很容易地与电路集成，有利于进一步减小器件尺寸，提高信号质量。因此，硅基神经微电极的研究和应用受到了国内外研究者的广泛关注。下面是一些典型的硅基神经微电极装置。

微丝电极阵列

绝缘材料和导电材料是制备电极最基本的两种材料。目前广泛用于细胞外记录的金属微丝电极具有结构简单、使用方便的优点，但在形成电极阵列时会遇到许多困难，如多根金属线的精确定位、线前记录点暴露面积的控制、金属线的绝缘等。最简单的用于细胞外记录的微电极也是最早被科学家采用的电极之一，它是一种金属丝微电极，由绝缘材料包裹的细金属丝制成，只留下一端暴露出来作为神经电极记录点。电极的绝缘材料一般为玻璃、陶瓷、聚酰亚胺(聚氯乙烯)或聚对二甲苯等。，具有良好的绝缘性能和生物相容性。导电材料一般是化学性质稳定的金属材料，在体液中不会腐蚀。常用的电极金属材料包括镍铬合金、钨、金、铂、铱等贵金属材料。钨丝即使直径缩小到1 cm左右也有一定的硬度。如果尖端处理得当，可以直接刺穿某些啮齿类动物的硬脊膜，给实验操作带来很多方便。用玻璃或其他聚合物绝缘的钨丝用于皮层细胞间电极，特别是单探针电极。多通道记录需要将一束金属线排列成电极阵列。为了减少损伤，线径越细越好。但为了保持一定的植入强度，钢丝直径不宜过细。目前，金属微丝电极阵列中最细的线径约为10微米，一般采用镍铬合金或铂铱合金丝制成。

在用金属微丝制作电极阵列方面，不同的研究机构根据各自的需要制作了记录点排列不同的电极阵列，包括纵向排列的电极，记录点沿电极体的方向延伸。比如Brana等人先在一根中空细管的侧壁上钻一排沿轴向排列的小孔，然后在细管中间放16根直径25 cm的绝缘金属线，一段金属线穿过管内，另一种排列方式是水平平行排列方式，所有的线平行放置，线与线之间保持一定的间隔。为了控制电极之间的距离，人们使用各种定位装置，如弹簧、预制定位网格和模具，这些过程大多需要手动完成。电极间距的控制精度和电极性能的一致性无法得到保证，尤其是当阵列尺寸变大时，手动排列电极更加困难。

为了简化金属微丝电极制造过程中的装配问题，一些研究机构提出了用块状金属材料加工电极的方法。麻省理工学院的蒂莫西等人利用火葬放电和线切割在块状钛上加工出以钛为针体的电极阵列，然后通过化学蚀刻使电极前端变尖。这种处理方法使得电极阵列的形成相对容易。然而，电极之间的相互绝缘和电极信号的提取过程相对复杂。该研究小组提出了一种利用半导体硅制备线性排列的微线电极的方法。通过光刻和湿法刻蚀工艺将硅制备成丝状微针电极。与线电极不同，这些微加工方法制备的电极一致性好，电极间距准确。用户可以根据应用要求选择合适数量的电极，通过简单组装形成电极阵列。之后，电极之间的绝缘可以通过在电极根部预制断点并利用硅的脆性来劈裂和断裂来实现。利用光刻法确定每个硅微针的尺寸，采用成熟的硅刻蚀工艺，可以制备出结构更加致密、一致性和重复性好、阵列密度更高的电极阵列。

图1硅基预制微丝电极阵列

块状硅微电极

在所有通过微加工方法制备的电极中，硅基微电极是最具代表性的。一些国际研究机构早在20世纪70年代就开始使用硅微加工技术加工微电极阵列。其中最成功的是由体硅制成的犹他电极，它以研究机构的名字命名。犹他电极是二维电极阵列，记录点仅在尖端。其加工方法是通过机械切割结合化学蚀刻在大块硅材料上加工针体。针体和针体之间的绝缘和隔离由半导体PN结或玻璃实现。电极体的长度约为1毫米，记录点位于电极的尖端，尖端的形状通过化学蚀刻获得。电极之间的距离约为几百微米，电极阵列的最大尺寸可达100。具体方法如下:首先，制作硅针阵列。n型

图2犹他电极阵列

电极的引出是将一根用聚酰亚胺绝缘的长6 cm、直径36 cm的金线通过键合的方式连接到每个针状电极的底部，然后用聚酰亚胺材料封装。在电极和引线之间形成稳定、可靠和密封的电连接。导线的另一端连接有可固定在颅骨上的电极帽。由于体积小(只有植入面积的2%左右)，重量轻，柔韧性适中，电极可以“漂浮”在大脑皮层表面，随着皮层的运动而运动，减少了电极与皮层之间的相对运动。这种电极放置方法增加了电极在体内的有效工作寿命。到目前为止，犹他电极仍然是FDA批准的为数不多的可以用于人类大脑皮层之间信号记录的电极之一。

薄膜硅微电极

硅平面工艺制作的电极最有代表性的是密歇根电极。与犹他电极不同，密歇根电极更多借鉴微电子技术，形状像一把薄剑，电极记录点排列在剑面上。密歇根电极的宽度通常是几十到100微米以上，厚度只有几十甚至十几微米。

密歇根电极的针体由硼扩散和选择性蚀刻制成。具体地，首先加热氧化硅晶片，通过在热氧化物层上光刻来限定要扩散的区域，例如针体的形状。用氢氟酸去除该区域的热氧化层后，放入扩散炉中进行浓硼的深度扩散(浓度超过1019/cm3，扩散深度为针体厚度)。扩散后，用氢氟酸去除热氧化层作为掩膜，然后用等离子体增强化学气相沉积(PECVD)生长一组由二氧化硅/氮化硅/二氧化硅组成的无应力介质绝缘膜。在介质膜上溅射或蒸发钛/金，刻蚀形成金属连接线；使用相同的方法，再次生长无应力的介质绝缘膜，金属连接线很好地覆盖在介质绝缘膜下；在要记录的点和布线焊盘处蚀刻介电膜层以形成通孔，从而暴露下面的金属层；溅射第二层金属钛/金或钛/铱，光刻刻蚀通孔，形成记录点和压焊点。最后，将经过这些工艺步骤的硅片放入EDP溶液(由邻-磷邻苯二酚、乙二胺和水组成的硅各向异性蚀刻溶液)中进行蚀刻。因为EDP溶液蚀刻轻掺杂硅的速度比硼重掺杂硅快得多，所以蚀刻最终释放的结构是开始通过浓缩硼扩散和掺杂的部分，即限定的针状。密歇根电极的结构特点是在同一电极针体上设置多个记录点，非常有利于实现高密度、高通量的记录。通过组装，该电极阵列的通道数可以达到256个甚至1024个，通道密度可以达到12个/mm3(图3)。研究相邻神经元之间放电的相关性具有重要意义。

图3植入硅薄膜多通道神经微电极阵列装置

硅薄膜神经微电极另一种常用的加工方法是使用绝缘体上硅(SOI)。在该制备方法中，首先，根据需要定制具有合适顶部硅厚度的SOI硅片。以厚度为15微米的硅电极的制备为例。首先，定制一批顶层为15微米、掩埋氧化层为1微米、处理晶片厚度约为300微米的硅材料。后续准备流程分为前流程和后流程两个步骤。

其中正面工艺与传统的密西根电极制备工艺非常相似:1)在SOI器件层的一侧沉积一层由厚度为1微米的二氧化硅/氮化硅/二氧化硅组成的无应力绝缘膜；2)在其上沉积钛/金/钛，图形化形成电极连接线；3)沉积二氧化硅/氮化硅/二氧化硅无应力绝缘膜，形成上绝缘层；4)掩蔽上绝缘层，在需要形成记录点的位置刻蚀窗口，露出下面的金属层；5)最后镀一层金属或电极界面材料并图形化，形成电极记录点；6)以厚胶或铝为掩膜，采用ICP深刻蚀工艺，刻蚀上下绝缘层和顶部器件硅层，直至氧层被掩埋。至此，前置流程结束。

回蚀工艺的目的是从衬底上释放由器件层限定的硅电极器件。释放方法可分为湿法释放和干法释放，其中最常用的是干法蚀刻。当使用干法刻蚀时，通常使用厚胶或热氧化层在SOI硅片的背面定义一个框架。该框架的目的是将释放的微针连接在一起，并便于后续的微针清洁和设备处理。然后，框架外的衬底硅被蚀刻，并通过ICP蚀刻从背面去除，直到氧层被掩埋。最后通过ICP刻蚀去除掩埋氧化层中的二氧化硅。如果采用湿法工艺，一般用Si3N4硬掩膜保护针体和正面工艺制备的表面绝缘膜。然后，采用湿法刻蚀方法去除埋氧层或衬底，只留下由顶层硅制备的微电极。

硅基微电极的优势及发展

由于采用了成熟的半导体材料和MEMS加工技术，上述两种硅电极阵列的制造精度和一致性是金属线或其他手工加工方法无法比拟的。尤其是密歇根电极，通过组装，可以将多个具有多个记录通道的硅针组装成像犹他电极一样的三维电极阵列。当这样的电极阵列植入大脑皮层时，通过记录三维分布的点，可以实现对某一脑区神经元信号的更密集采集，这对于研究大脑功能、理解神经编码机制是非常必要的。因为在人脑中，神经元的数量可以达到1010个数量级，对于目前记录能力只有几十或几百个神经元的电极，就像在高清电影中，只看到几个像素，不能完全反映大脑的真实活动。2015年，在美国提出的《通过推进创新神经技术进行大脑研究》中，研究人员提出了“记录数百万个神经元”的目标。如果能够做到这一点，将对脑科学的研究和正在发展的脑机接口技术有很大的帮助，但也将对电极技术提出很大的挑战。为了开发具有更高记录密度和记录通道数量的电极，除了进一步提高加工精度以减小器件尺寸之外，另一个需要解决的问题是随着电极通道数量的增加的引线连接问题，即如何通过引线或其他方式将电极芯片上的信号连接到身体的外部器件。

硅材料制成的电极除了具有加工方法丰富、材料便宜的优点外，还有一个优点:可以实现电极与硅基放大和信号处理电路的单片集成。一方面，电路的通道复用技术可以减少电极通道连接所需的引线数量；另一方面也可以提高电极的信噪比。脑电信号本身很弱，处于复杂的背景噪声中。如果能把放大电路和电极集成起来，脑电信号的信噪比会大大提高，简化了系统的尺寸和复杂度，提高了效率，减少了噪声的影响。从设计之初，密歇根电极就一直在尝试合作设计和加工电极和电路，并报道了一种集成电极1024通道的三维高密度电极阵列。近年来，为了提高硅电极的记录点密度和记录通道数，IMEC Inter University微电子中心的Lopez等人报道了一种集成电极，该集成电极具有966个记录点和384个用于选通的放大电路通道，采用SOI CMOS工艺制备。电极前端的宽度仅为70微米，厚度为20μ m..每个记录点的大小为12 μm×12微米m，为了提高信噪比，每个记录点下面都有一个前置放大器(图4)。这种集成电极大大减小了电极记录系统的体积，并为开发更高密度和更高通量的电极技术提供了一种方法。

图4集成电极和电路的高密度神经微电极阵列

从目前的技术发展来看，由于硅微电子技术的加工极限宽度已经达到10纳米以下，硅基神经微电极的集成密度有望大大提高。硅电极真正需要解决的是生物相容性问题:硅材料的硬度远大于神经组织。这种差异使得基于硅材料的神经微器件在植入一段时间后，由于神经组织的免疫反应而包裹电极，迫使神经元细胞远离电极记录点，导致电极记录功能的丧失。希望通过进一步减小硅电极的尺寸，修饰电极表面，或者用柔韧性更好的材料和脑组织制备电极，可以解决这个问题。

结论

从目前植入式硅微电极的应用来看，犹他电极阵列仍然是慢性多通道记录的首选，尤其是灵长类慢性记录。基于硅薄膜的硅基微电极阵列具有与CMOS工艺兼容的巨大优势。未来，随着同时记录神经元数量的增加，集成放大和模数转换电路的硅薄膜微电极阵列的规模可以进一步提高。在生物相容性方面，随着柔性电子技术和表面改性材料的进步，硅基微电极尤其是支撑基底的尺寸可以变得更小，甚至可以被柔性聚合物替代，从而使其在体内的有效工作时间得到进一步提高。硅基神经微电极作为神经科学研究的重要工具，由于其技术成熟度高、与放大和处理电路单片集成、电极通道数量多、密度高，将在未来脑科学研究中发挥重要作用。

基金项目:国家自然科学基金(61634006，61335010，61671424)

参考文献(略)

作者简介:裴，研究员，中国科学院半导体研究所，研究方向为神经接口技术与器件。

注:本文发表于2018年第6期《科技导报》，敬请关注。