代谢性疾病研究进展一览

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本期谷君为大家带来的是代谢性疾病相关领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Cell Metabol：瘦人注意了！代谢不健康或许会让死亡风险增加三倍

doi.org/10.1016/j.cmet.2017.07.008

相比正常体重和机体代谢健康的人群而言，体重正常但代谢不健康的人群（大约在正常体重的成年人中占到了20%）的死亡率及心血管事件发病风险是前者的三倍，而且这些人群的患病风险要明显高于代谢健康的肥胖人群；近日来自德国慕尼黑亥姆霍兹中心的研究人员通过研究阐明了决定瘦弱、过重及肥胖人群代谢健康的关键特性，研究者指出，减少下半身脂肪的堆积或会让瘦人处于风险之中，相关研究刊登于国际杂志Cell Metabolism上，同时本文研究还强调了个体化预防和心肌代谢疾病疗法的关键应用。

如今研究者们都知道，正常体重范围内的体重指数（BMI）和个体全因死亡风险最低直接相关，然而这种结论是否适合于所有BMI范围的人群呢？深入阐明代谢健康肥胖发生的原因和后果后，研究者们表示，对于特定BMI而言，心肌代谢疾病和死亡的风险往往在人群中变化比较明显，相比正常体重范围的代谢健康人群而言，代谢健康的肥胖人群的全因死亡率或心血管事件风险会适度增加（25%），而对于代谢不健康的瘦人而言，这种风险或许会明显增加（300%）。

那么这是为什么呢？随后研究人员对981名参与者进行了相关研究，当研究者将代谢健康规定为代谢综合征的风险参数小于两种时，他们发现，18%的瘦人都表现为代谢不健康，而这个数字与大型研究中研究者所发现的数量完全吻合，大型研究中研究者旨在调查代谢健康和个体心血管事件及死亡率之间的关系。

文章中，研究者Stefan及其同事利用磁共振成像和磁共振波谱分析技术精确确定了参与者的体脂量、机体肝脏中的脂肪分布和脂肪堆积情况，此外，他们还检测了参与者机体的胰岛素敏感性、胰岛素分泌状况、颈动脉血管壁的厚度及适应性，结果发现，较低比例的腿部脂肪是瘦人代谢风险的主要决定子，而在肥胖参与者中，非酒精性脂肪肝和腹腔脂肪量的增加往往和其机体代谢风险密切相关；基于当前研究结果，研究人员认为，在瘦人中，腿部储藏脂肪的问题或许是认识让这些人群处于高风险心肌代谢疾病的关键因素，研究者推测，这种表型似乎同脂肪代谢障碍疾病患者的表现一样，然而这种脂肪代谢障碍样的症状或许并没有那么严重。

这项研究发现对于常规临床实践的影响，研究人员认为有以下三点，首先，在临床检查中，正常体重的人群或许有两项或者更多的代谢综合征参数，而且这些个体或许腿部脂肪含量较低，因此对于这些人而言，较早地对代谢性疾病进行仔细诊断或许非常必要；其次，如果当瘦人患上了诸如2型糖尿病或心血管疾病等心肌代谢疾病的话，药物性地疗法会增加患者皮下脂肪的含量，而这对于某些患者而言或许是有益的；最后，在临床实践中应用明确的表型策略或许能够帮助研究人员更好地区分胖人和瘦人的代谢风险，这或许就能够帮助更好地指导患者的生活方式，并且进行药物干预来完成向患者提供个体化预防和疗法的目的。

2. Sci Rep：研究揭示代谢疾病发病机制

在最近的一项研究中，来自Marshall大学Joan C. Edwards医学院的研究者们利用一种叫做pNaKtide的多肽抑制了细胞中的钠-钾泵的氧化扩增的功能。这一作用能够用于缓解实验性非酒精脂肪肝以及动脉粥样硬化等疾病。

这一研究结果发表在最近一期的《scientific reports》杂志上。

"我们研究了一种由来自Marshall 交叉研究所的Zijian Xie博士，来自Toledo大学的Jiang Tian博士以及我共同开发的多肽类物质-pNaKtide，并在两种摄入高脂饮食的小鼠品系中进行了试验"，该文章的高级作者，医学院主任Joseph I. Shapiro说道："我们的结果表明pNaKtide对于缓解由摄入高脂饮食而引发的非酒精性脂肪肝以及动脉粥样硬化具有非常显著的作用。如果这种疗法能够真正被开发成一种药物，那么将会对上述两种疾病的治疗起到极大的帮助"。

研究者们注意到，C57BL/6小鼠在接受了过量高脂饮食饲喂之后，会产生胰岛素敏感度提升、血脂异常以及体重增加等症状，但在接受了上述多肽治疗之后这些症状都会得到明显的减轻。另外，小鼠体内高密度脂蛋白（"好"胆固醇）的含量也会升高，而低密度脂蛋白（"坏"胆固醇）含量则会下降。在APOE敲出小鼠（会自发产生动脉粥样硬化症状）中，使用多肽也会有效降低动脉粥样硬化的严重程度。

"总之，我们的研究表明钠钾泵调节的氧化放大通路对于非酒精性脂肪肝以及动脉粥样硬化症状的产生具有重要的作用"，该文章的第一作者，同样来自医学院的研究员Komal Sodhi说道："我们的发现对于这些疾病的治疗与预防将会起到一定的作用"。

不过，在最终应用到临床治疗之前，还需要有更多的试验加以验证。

3. Sci Rep：多国科学家阐明机体脂质代谢和寿命之间的关联 人类长生不老或有望实现

DOI: 10.1038/s41598-017-00037-7

近日，刊登在国际杂志Scientific Reports上的一篇研究报告中，来自中国、德国、美国、法国等国家组成的一个国际研究小组的研究人员通过研究发现了不同物种中脂质代谢的类型和其不同寿命之间的关联，文章中研究者对不同物种、其寿命差异以及机体中脂质代谢特殊性之间的关联进行了研究。

为何不同物种有着不同的寿命，这一谜题让科学家们困惑了很多年，比如说，为何狗的寿命较短，而具有相同尺寸的陆龟寿命却很长呢？科学家们并不知道这其中的原因，但本文研究中他们推测这或许和机体脂质代谢存在一定关联，而且通过研究他们也发现了机体脂质代谢的作用机制。

脂质被定义为一种能够在有机溶剂中溶解而在水中无法溶解的脂肪酸物质，其在大部分有机体中非常普遍，而且通常能够储存能量；当细胞中的脂质破裂后脂质代谢就会发生，从而释放出机体中储存的能量，长期以来科学家们一直清楚不同动物物种会以不同的方式对脂质进行代谢，但截止到目前为止，科学家们并未阐明脂质代谢和物种说明之间的关联。

这项研究中，研究者对35种哺乳动物机体的脂质代谢进行了研究，同时研究者们也注意到了这些哺乳动物的平均寿命，通过研究发现，有着相类似脂质组成模式的动物或许有着相似的寿命，因此研究者就得出结论，脂质组成和其代谢和不同物种的寿命之间存在着密切的关联。

同时研究人员还发现，脂质代谢的差异还和脂质中的化学结构直接相关，即脂质中氢原子更为饱和的物种的寿命往往较长，这或许是因为氢原子饱和的脂质对氧化性过程更加耐受的原因导致的，而且含有不饱和能量脂质的物种也趋向于寿命更长，而这或许是因为机体中需要更多的不饱和能量脂质来转化为能量。

目前研究人员并不清楚是否本文研究对于延长人类寿命具有一定意义，即通过改变机体对脂质的代谢方式来达到延长人类寿命的目的，因此后期研究中研究人员还需要更为深入的研究来探究机体脂质代谢类型的不同和机体寿命之间的密切关联和奥秘。

4. JCI：研究揭示代谢性疾病中基因与环境的影响

来自美国宾夕法尼亚大学的研究者们通过比较对高脂饮食不耐受，因而引发糖尿病等症状的小鼠，以及对高脂饮食耐受的小鼠进行比较，找到了小鼠基因组中受高脂饮食影响的基因。

这项研究是由宾大医学院的助理教授Raymond Soccio等人作出的，相关结果发表在最近的《Journal of Clinical Investigation》杂志上。

研究结果显示，那些容易得II型糖尿病或肥胖症的患者体内能够帮助细胞燃烧脂肪的蛋白质水平明显较低，额外地注入这些分子进行治疗则能够起到很好的治疗效果。

研究者们观察了基因以及环境对两种白色脂肪组织的影响（皮下脂肪组织以及器官周围的脂肪组织，后者与代谢性疾病的发生具有直接的相关性）。结果显示，器官周围的脂肪组织中基因的表达水平在饮食引发的肥胖过程中变化十分明显。这项研究不仅验证了这一关系，而且进一步发现这些脂肪组织中的表观基因组学也受到高脂饮食的影响。

饮食引发的脂肪细胞中表观基因组学的的变化主要发生于组蛋白水平，另外一种叫做PPARgamma的转录因子与DNA结合的水平也有明显变化。

之后，研究者们给予肥胖症小鼠罗格列酮的药物处理，该药物能够直接靶向脂肪细胞中的PPARgamma受体。"结果显示，虽然经过药物处理的肥胖小鼠对于胰岛素处理变得更加敏感，但其对器官周围脂肪组织中基因的表达变化几乎没有影响。另外，我们发现该药物对皮下脂肪的影响更加剧烈"。

"这些结果具有临床上的相关性，而且能够表明器官周围脂肪组织中存在着'负面'的代谢效应，而罗格列酮等药物同样能够起到治疗的作用"。

具体地，这一由药物引发的皮下脂肪的改变体现在脂肪组织向棕色性状变化。白色脂肪储存能量，而棕色脂肪则能够分解这些能量用于产生热量，这一过程需要UCP1蛋白的参与。

研究者们发现，罗格列酮能够提高两种品系小鼠中UCP1基因的表达，但在没有药物处理的情况下，肥胖抵抗型小鼠的皮下脂肪组织中基因的表达水平依然较高。

相对地，他们发现对于耐受肥胖的小鼠而言，对肥胖敏感的小鼠则UCP1的基因表达水平以及PPARgamma与DNA的结合能力都相对较低。

在最后的试验中，研究者们利用药物处理或者将其转移到较冷的环境中，使得UCP1的表达水平上调以及脂肪组织棕色化。结果显示，上述两种处理都能够提高UCP1蛋白的表达水平，但敏感性小鼠体内的UCP1的表达水平达到了与抵抗性小鼠相当的高度。

之后，研究者们比较了人类与小鼠中负责与UCP1基因表达有关的DNA序列差异。他们希望能够利用这种方式更加精细地对肥胖症或糖尿病进行精细化治疗。

5. 重磅！脂肪中90个基因在心血管代谢疾病中发挥重要作用

一项最新国际研究发现我们脂肪细胞中的基因与患肥胖、心血管代谢疾病（如心脏病和2型糖尿病）的风险相关。研究人员已经发现了脂肪细胞中接近90个基因在这些疾病中发挥重要作用，因此这些基因可以用做开发新疗法的新靶标。和许多遗传学研究不同的是，这项大型研究探索了770个芬兰病人身上这些基因的活性及其表现形式。这些结果将帮助医生和科学家们更好地了解正常基因变异如何影响个人健康及疾病风险。

"我们基因组中的许多区域和疾病风险增加相关。但是我们并不总是清楚这些区域发生了什么。"美国弗吉尼亚大学（UVA）医学院教授Mete Civelek说道，"这项研究确实解决了其中的一些问题。"

基因对健康的影响

这个项目研究的男性的健康史、身体组成、血液状况及其他健康状况都有详细的记录，Civelek将这些人称作"世界上少有的信息完整的人群。"这些精确的记录允许科学家们得出关于皮下脂肪中自然发生的基因突变的影响的结论。"2型糖尿病、冠状动脉疾病及肥胖是多因素导致的复杂疾病。"Civelek说道，"诸多遗传因素不会单独发挥作用，它们会一起发挥作用。因此我们正在进行的这类研究对于我们明白人类基因组发生的事件至关重要。"

心血管代谢疾病为公共健康带来了极大的威胁，如心脏病就是美国头号杀手，而这类研究将带来更好的治疗心血管代谢疾病地方法。"也许通过观察其中的某些标记物我们就可以更好地预测人群患2型糖尿病的风险，他们也就可以改变他们的饮食或者生活习惯以延缓疾病的发生。"Civelek说道，"或者对于那些已经患上2型糖尿病的病人，我们可以靶向其中的一些新基因，以治疗疾病。"

3维结构的DNA

这个项目还帮助加深了我们对DNA复杂的3维结构的认知。通常人们认为DNA是长的、整洁的链条，就像拉伸的字符串一样，但事实上，DNA就像意大利面一样集合在一起分布在细胞内。在直链结构上看起来很远的基因在这种情况下可能靠近彼此，而这种物理上的靠近实际上会影响基因的功能。

"我们在许多病例身上发现这些不同的基因区域实际上可以影响很远的未处于临近位置的基因的表达。"他说道，"这是因为DNA压缩成了3维结构，这些基因在3维结构上很相近，因此可以影响彼此。"这对于明白基因的工作原理有很大影响。"从目前看来，也许我们认为造成疾病的基因并非真正病因，也许有另一个更远的基因发挥着致病的作用。"

UVA生物医学工程系的Civelek正在努力进行接下来的项目，他将寻找可能调控这些与肥胖、HDL胆固醇水平及2型糖尿病风险相关的基因总开关。

6. Cell Rep：科学家揭示肠道菌群影响代谢疾病的新线索

最近一项发表在国际学术期刊Cell Reports上的研究中，来自美国威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发现肠道菌群能够协同宿主基因共同调节胰岛素分泌，影响糖尿病等代谢疾病的发生。这篇文章介绍了宿主基因背景如何塑造肠道菌群，为代谢疾病的发生提供基础。

一直以来大家普遍认为糖尿病等代谢疾病主要受到基因和饮食的影响。了解肠道菌群在食物消化代谢方面的作用不仅可以帮助更加全面的揭示基因、饮食和疾病之间的关联，还可以帮助找到与糖尿病等代谢疾病相关的宿主基因。

在这项研究中，研究人员利用八株不同的小鼠品系进行了队列研究，用这些小鼠的基因来模拟人类群体的基因多样性。"这些小鼠表现出巨大的表型多样性。有一些很瘦；有一些容易发胖；有一些会抵抗肥胖。其中一些表型可以通过肠道菌群进行部分转移。"文章作者Attie这样说道。

研究人员把小鼠饲养在无菌环境中，对小鼠进行高脂高糖饮食喂养，并在这样的实验中找到了基因影响菌群成分组成的线索。通过粪便移植，肠道细菌可以在小鼠品系之间进行有效地交换，帮助研究人员找到基因与肠道菌群之间的内在联系。

"我们的研究表明我们在这八株小鼠品系中观察到的许多基因变异都可以在它们的肠道菌群中得到反映。我们获得的证据表明小鼠的基因背景会影响肠道菌群的构成。我们还在努力发现控制肠道菌群组成和宿主表型的那些基因。"文章通讯作者Rey教授这样表示。

研究人员还观察到不同基因背景的小鼠对糖尿病的易感性存在显著差异。他们还注意到小鼠肠道菌群的组成也存在与之相应的变化。据Rey和Attie介绍，其中一些细菌与体重、血糖和胰岛素水平等代谢特征存在关联。

肠道菌群在营养成分加工方面发挥重要作用。没有被小鼠或人类直接消化代谢的食物成分会被肠道菌群进行加工处理。肠道菌群在对食物成分进行代谢的过程中会产生大量小分子、化合物和激素，能够在宿主体内循环并影响宿主健康。

在众多代谢产物中，有一类叫做短链脂肪酸的分子能够作为信号分子作用于小肠、肝脏和胰腺等器官，成为调节能量和血糖水平的重要调节因子。肠道菌群还可以通过修饰肝脏产生的胆汁酸影响宿主的生理机能。

这项研究进一步揭示了宿主基因、饮食与肠道菌群之间的关系，为糖尿病等代谢疾病的治疗打下重要基础。