钟波 【学术前沿】 突破，武汉大学钟波团队发现泛素化调节cGAS的稳定性并促进细胞抗病毒反应和自身免疫

以下文章来源于iNature ，作者小草

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环状GMP-AMP合酶是胞质DNA的重要传感器，可关键地介导先天免疫应答和自身免疫。调节cGAS的活性和稳定性为治疗病毒性或自身免疫性疾病提供了潜在的策略。

2020年5月26日，武汉大学钟波团队在Cell Research 在线发表题为"USP29 maintains the stability of cGAS and promotes cellular antiviral responses and autoimmunity"的研究论文，该研究报告泛素特异性蛋白酶29去泛素化并稳定cGAS，并促进细胞抗病毒反应和自身免疫。敲除USP29会严重损害单纯疱疹病毒1或胞质DNA诱导的I型干扰素和促炎细胞因子的表达。

一致地，与野生型同窝小鼠相比，Usp29m / m小鼠在HSV-1感染后产生减少的I型IFN和促炎细胞因子，并对HSV-1感染过敏。从机理上讲，USP29与cGAS组成型相互作用，从cGAS解离K48连接的聚泛素链，并稳定未感染细胞或HSV-1感染后的cGAS。因此，该研究发现揭示了USP29在针对DNA病毒和自身免疫性疾病的先天抗病毒应答中的关键作用，并为cGAS的调控提供了见识。

病毒感染的先天免疫反应是由模式识别受体识别病毒核酸而引发的，其中包括Toll样受体，RIG-I样受体和胞质DNA传感器。然而，RNA聚合酶III，IFI16和DDX41以序列和/或细胞类型依赖性的方式识别胞质DNA，核苷酸转移酶环状GMP-AMP合酶在大多数类型的细胞中检测各种序列的DNA，并被认为是主要的胞质DNA传感器。结构和生化研究表明，至少需要45 bp的DNA长度才能牢固激活细胞中的人cGAS，而较长的DNA则需要较低的浓度。

DNA与cGAS的结合可诱导形成稳定的低分子量蛋白质-DNA复合物或较高分子量蛋白质-DNA ladders，从而激活cGAS的酶活性，该酶将GTP和ATP转化为cGAMP。因此，cGAMP与衔接子结合蛋白MITA来募集下游激酶并激活IRF3和NF-κB等转录因子，这些因子共同诱导I型干扰素和促炎细胞因子。I型IFN和促炎细胞因子进一步扩增通过诱导一系列基因的表达来表达抗病毒免疫信号，这些基因的产物共同引发细胞抗病毒反应。

除病毒DNA外，cGAS-STING途径还识别凋亡信号诱导的线粒体DNA，应激或酶诱导的核DNA的胞质积累以及不稳定基因组的胞质泄漏的核DNA或DNA修复失败。例如，DNase三个主要修复核酸外切酶1，DNase II和RNase H2的功能丧失突变导致I型干扰素和促炎细胞因子的过度产生，并与Aicardi-Goutieres综合征和系统性红斑狼疮相关。Trex1-/-或DNaseII-/-小鼠表现出严重的全身炎症甚至致命的自身免疫性，而Trex1-/-或DNaseII-/-小鼠中cGAS的缺失完全拯救了自身免疫表型。

鉴于cGAS-STING途径在抗病毒免疫和自身免疫中的重要性，必须严格控制cGAS的活性和稳定性，以引起保护性免疫反应并避免有害的免疫病理学。已经报道了各种翻译后修饰以控制cGAS的活性和稳定性。例如，Akt会磷酸化人类cGAS上的Ser305或小鼠cGAS上的Ser291。

由于泛素化严格控制cGAS的稳定性和活性，研究人员假设去泛素化酶介导cGAS的去泛素化和稳定性，并在cGAS介导的抗病毒免疫和自身免疫中起重要作用。通过瞬时转染和免疫共沉淀测定，研究人员已将USP29鉴定为与cGAS相互作用的DUB。在不存在或存在HSV-1感染的情况下，USP29与cGAS组成性相互作用，并与cGAS的K48连接的聚泛素链解偶联，从而稳定cGAS并促进cGAS介导的细胞抗病毒反应。一致地，敲除USP29会导致cGAS的组成性降解，并消除Trex1-/-小鼠的自身免疫表型。这些发现为控制cGAS稳定性，抗病毒免疫和自身免疫的机制提供了见识。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0341-6