【acidman】益生元的作用机制及其对成人胃肠疾病的影响

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Nutrients 2020、12、1037；

Doi:10.3390/nu12041037

公告：2020年4月9日

近年来，研究集中在膳食纤维和益生元的使用上。因为这些多糖可以被肠道菌群代谢，产生单链脂肪酸。益生元发酵的代谢产物也显示出抗炎和免疫调节能力，在治疗一些病理疾病中起着重要作用。低聚糖半乳糖和单链、长链果糖(低聚糖、菊粉)是研究最多的益生元。人们对调节肠道菌群的饮食策略越来越感兴趣。

本综述的目的是探讨益生菌的作用机制及其对成人胃肠功能疾病的影响，特别是低聚糖、低聚糖、乳果糖、乳果糖、乳果糖以及新的益生菌物质(如低聚糖、大豆低聚糖、低聚糖、低聚糖、乳酸、抗性淀粉、多酚)

1.益生元

GIBSon和Roberfroid解释了1995年益生元的第一个定义。“选择性发酵的成分会对胃肠道菌群的组成和/或活动产生特定的变化，从而使宿主健康和健康受益。”2007年粮农组织益生元技术会议将“益生元”一词定义为“给微生物带来菌群健康调节好处的非生存性食品成分”。2018年被列入意大利卫生部的益生菌和益生元规范。这种产品主要包括短链和长链果糖(FOS)和菊粉)、寡糖(GOS)和乳果糖。当少量(5-20 g/天)添加到食物中时，这些化合物会刺激双歧杆菌和乳酸菌的生长。

在2017年国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)的重要会议上，益生元被确定为“有选择地被宿主微生物利用的气质，有健康上的好处”。此外，这些物质还必须表现出需要在各种目标(如动物或人类)上测试的特定特征，例如：(1)对胃酸的抵抗力、消化酶的水解作用、胃肠(GI)吸收。(2)通过肠道菌群的发酵，在厌氧放置或连续培养发酵系统中，可以将各种碳水化合物添加到结肠含量的悬液或纯细菌或混合细菌中，进行体外评价。(3)促进肠道细菌生长与健康和福利密切相关。这个定义似乎是最完整的，目前正在使用的定义。

粮农组织和意大利卫生部表示，益生元不能被视为崭新的食品(UE)2015/2283规定，因为：(1)按照传统用途，益生元对男人和女人都要安全。(2)根据科学证据，他们以合理的每日摄入量摄入，产生“益生元”效果。

正常的食物通常包含很多益生元碳水化合物。例如，菊苣根、菊芋、大蒜中大量存在菊粉型果糖，但在小麦等谷物中也发现了少量菊糖、糖类和多糖。其他碳水化合物，如大豆低聚糖、异麦芽低聚糖、蔗糖低聚糖、阿拉伯低聚糖、乳糖、乳糖酸、抗性淀粉、养茶田草、半乳甘露低聚糖也可以存在于食物中，具有益生元作用。根据ISAPP共识，多酚类和多不饱和脂肪酸等其他物质可以转化为相应的共轭脂肪酸，并纳入最近的定义。

2.益生元和膳食纤维

所有益生元都是纤维，不是所有膳食纤维都起到益生元的作用。“膳食纤维”一词最早是在1953年提出的，但几年前，纤维已经具有了变通作用、粪便重量增加、疾病预防等特性。今天，膳食纤维与心血管疾病预防和代谢疾病(如糖尿病、肥胖、癌症)的关联是众所周知的。

根据2001年医学研究所(IOM)的定义，2008年美国食品药品监督管理局和美国食品营养协会采用的纤维包括：(1)不可消化的碳水化合物和木质素，它们是植物特有的完整纤维。(2)功能性纤维是分离、消化性碳水化合物，具有有益的影响。

2009年，食品法典委员会制定了膳食纤维的定义，第二年第九届Vahouny纤维研讨会在这些定义中添加了几个问题。他们一致认为，膳食纤维还必须包含聚合度(DP)3-9的难以消化的碳水化合物。列举了纤维对人体健康的有益作用。(1)降低血脂水平。(2)降低餐后血糖和胰岛素水平。(3)粪便量增加，肠道运输减少。(4)微生物的发酵性。

食品法典委员会在2017年新修改了对膳食纤维的另一个定义。“它们是具有10个以上单体单位的碳水化合物聚合物，在人类小肠中不会被内源酶分解。属于以下类别：天然存在于食用食品中的食用碳水化合物聚合物；碳水化合物聚合物是通过物理、酶或化学手段从食品原料中获得的，由主管当局普遍接受的科学证据证明了对健康有益的生理作用。合成碳水化合物聚合物具有有益健康的生理作用。

传统上，膳食纤维

溶性和不可溶性两类。认为可溶性纤维对血清脂质具有有益作用，而可溶性纤维增加粪便重量并具有通便作用。

但是，这种划分并不总是得到科学证据的支持。此外，纤维还根据粘度和发酵性进行分类。粘性纤维能够在肠道中形成凝胶，而可发酵纤维则被微生物群代谢。重要的是要强调对不同种类的纤维没有严格的分类。

为了更好地探索膳食纤维与益生元之间的差异，重要的是要指出人的酶不能降解存在于一部分多糖中的几种糖苷键，例如纤维素，半纤维素，黏液，果胶和木质素，以及未消化的人酵素通常会在胃肠道中部分发酵。一些膳食纤维还能够选择性地刺激可能与健康和福祉相关的肠道细菌的生长和/或活性，并作为益生元。

膳食纤维消耗在调节微生物群中的能力已得到广泛证明。在富含纤维的饮食（> 30 g /天）和肉类饮食之间切换会导致细菌多样性快速变化（在24小时内）并产生发酵终产物。定期食用纤维有利于维持有益效果，旨在增强对地中海饮食的依从性的饮食策略可以带来健康益处。Hiel等人研究在富含菊粉的蔬菜饮食结束三周后，双歧杆菌属和梭状芽孢杆菌的水平已恢复到以前的水平。

3.益生元的作用机理

近几十年来，几项研究强调了益生元的健康益处，包括对胃肠道的影响（即，预防病原体损害或调节免疫系统，改善肠屏障功能，减少病原菌数量）。在心血管系统（即降低血脂水平或对胰岛素抵抗的影响），对心理健康（即影响脑功能认知，能量和代谢的代谢产物中产生的短链脂肪酸[SCFA] ），和骨骼（即矿物质的生物利用度）等。

益生元可以深度调节肠道菌群。通常，在人的肠道中缺乏水解这些益生元的聚合物键的酶，因此它们可以抵抗小肠消化并到达结肠完整的位置，在此它们通过有益细菌（如乳酸杆菌和双歧杆菌）进行发酵 。

由于肠道菌群已经参与了几种胃肠道疾病的发病机制，因此人们对饮食策略中调节菌群的兴趣日益增加。由于这个原因，研究集中在益生元的使用上，因为这些多糖中的许多都可以被肠道菌群代谢，从而导致产生SCFA（包括乙酸盐，丁酸盐和丙酸盐）。益生元对结肠微生物多样性的作用仍在争论中。确实，已经进行的少数人体研究提供了关于SCFA水平的矛盾观察。Liu等人的在健康志愿者的帮助下进行的有趣研究，发现在施用FOS和GOS后，丁酸盐生产者的水平显著下降，双歧杆菌水平显著上升，这可能是由高水平的乳酸引起的，从而造成了不适宜产生丁酸盐的环境。该研究的局限性在于该干预进行了14天，而更长的干预研究可能对更好地探索益生元给药的效果至关重要。

益生元的一个特殊优势是目标微生物的生长，这些微生物反过来会与对能源有害的物种竞争，并通过保护或促进有益的发酵物质（例如具有免疫调节特性的SCFA）的产生来排斥它们，影响toll样受体4信号和促炎细胞因子的产生。在评估的许多潜在益生元中，只有少量底物，即菊粉，FOS和GOS，已通过人体研究得到验证。果聚糖、GOS和乳果糖已知是健康微生物的主要底物，与菊粉相比，果糖似乎决定了乳酸杆菌和双歧杆菌的主要生长。

Kanner等研究表明，胃酸分泌能够促进脂质和其他食物物质的氧化。根据他们的研究，饮食中的抗氧化剂（包括菊粉）可能在防止胃中脂质过氧化中起作用。一般在膳食中补充菊粉或低聚果糖有助于保护免受氧化应激，防止与氧化应激相关的炎症反应。

某些微生物的膳食纤维（主要是益生元）的代谢间接刺激了其他微生物的生长，而发酵产物反过来又变成了其他细菌生长的基质。例如，果聚糖的主要利用者双歧杆菌和乳酸杆菌的发酵产物是乳酸盐和乙酸盐，它们可以用作其他细菌（包括真细菌，玫瑰菌和费氏细菌）的能源，进而产生丁酸盐。因此，已经表明，饮食中果聚糖的食用与丁酸盐含量的增加有关，即使在食用果聚糖之后细菌的主要增加并不直接产生丁酸盐。

简而言之，本节报道了迄今已知的果聚糖，GOS和乳果糖的作用机理，并最终集中于显示益生元作用的新的有趣分子。

3.1 果聚糖

摄入果聚糖对胃肠道系统的第一个重要作用是调节肠道菌群：实际上，一些研究表明，菊粉对肠道中的普拉氏梭杆菌和丁酸弧菌属的水平具有有利作用。同样，FOS和GOS也被证明可以改善普拉氏梭杆菌的水平。有趣的是，在健康受试者中补充FOS的剂量反应试验中，每天10 g剂量的益生元是能够诱导双歧杆菌增长的最小剂量，而对于菊粉型益生元的剂量较低，只需要2.5-5g/d。

事实证明，食用富含菊粉型果聚糖的蔬菜两周会导致双歧杆菌属增加3.8倍，并且在物种水平上导致长双歧杆菌亚种增加。长双歧杆菌，假链状双歧杆菌，两歧双歧杆菌和青春双歧杆菌等 。

果聚糖还具有比蔗糖，葡萄糖和果糖更高的抗氧化能力，表明抗氧化特性是FOS的典型特征。实际上，果聚糖抗氧化剂的能力似乎受DP和/或分子中支链的存在的影响。在具有低DP和支链果聚糖似乎有最高的抗氧化能力。由于SCFA在结肠中发酵而产生的作用，菊粉型果聚糖可以间接充当活性氧（ROS）的清除剂。而且，它们还可以刺激抗氧化酶谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）的活性。因此，菊粉型果聚糖可以直接充当ROS的强大清除剂，从而阻止病原体的生长和发育，而这些病原体可以被胃肠道抗炎反应衍生的ROS刺激。我们先前已经证明了菊粉对离体实验模型中脂多糖（LPS）引起的结肠平滑肌损伤的保护作用，这似乎与氧化应激的存在有关。菊粉对LPS诱导的肌肉细胞损伤的有益作用是由于这种果聚糖具有在人结肠粘膜中对比LPS诱导的氧化应激的能力。实际上，在先前的研究中已经证明，通过菊粉治疗可显著降低LPS暴露诱导的蛋白质氧化水平。菊粉抑制自由基（H2O2）的释放，并且可以保护人结肠粘膜免受LPS诱导的损害（图1）。

图1. 菊粉型果聚糖对结肠粘膜和收缩力的抗氧化作用。

菊粉通过短链脂肪酸可以充当活性氧（ROS）的清除剂。菊粉还能够调节对病原菌侵害的反应（脂多糖（LPS）），并保护肠道免受炎性过程的侵害，可能是通过上调结肠粘膜解毒酶（GST）来刺激对ROS的防御，因此菊粉可以恢复一些重要蛋白质参与肠道平滑肌收缩水平。

虚线：抑制作用。实线：刺激作用。LPS，脂多糖。ROS，活性氧。GST，谷胱甘肽S-转移酶。SCFA，短链脂肪酸。

然而，人们对菊粉对肠道肌肉功能的具体作用机制以及结肠粘膜对这种益生元的直接和/或间接反应所涉及的分子机制的了解还不清楚。

来自最近研究的数据证实了菊粉对LPS诱导的结肠粘膜氧化应激和肌肉损伤的保护作用。使用iTRAQ分析，证明菊粉恢复了炎症过程中涉及的一些重要保护性蛋白质的水平，并且能够避免平滑肌收缩受损，从而防止了与肠道平滑肌收缩有关的某些蛋白质的LPS依赖性修饰。表1总结了菊粉型益生元的一些最显著作用。

表1. 菊粉型益生元的体外作用。

益生元

影 响

菊粉型果聚糖

刺激抗氧化酶谷胱甘肽S-转移酶的活性

菊粉

诱导自由基O2中的清除剂活性

菊粉

防止胃中脂质过氧化

菊粉和其他“糖样”元素

替代维生素C作为膳食补充剂和/或限制其降解

菊粉型益生元

抑制抗坏血酸的降解

菊粉

对LPS引起的结肠肌损伤具有保护作用

LPS，脂多糖。

由于它们的抗氧化剂和抗炎活性，可以考虑将它们用于胃肠道疾病的预防和治疗中，其中氧化应激起关键作用。

3.2 GOS

GOS通常由拥有β-半乳糖苷酶的细菌代谢，这些细菌能够消化它们。

迄今为止，临床研究是有限的。一项涉及59位健康志愿者的有趣的交叉对照研究以7 g /天的剂量比较了两种类型的β-GOS（一种由益生菌产生的GOS与工业β-半乳糖苷酶产生的GOS的新型混合物），这两者均促进了双歧作用。对40位老年人类志愿者进行的一项双盲，为期10周的交叉研究证实了这一点，在补充较低剂量（5.5 g /天）的β-GOS后，发现粪便中双歧杆菌的含量显著增加 。

已经证明β-GOS混合物在调节免疫功能中起作用。在一项针对老年受试者的有趣研究中，与安慰剂相比，补充β-GOS可以增加免疫调节细胞因子IL-10，并显著降低IL-1β表达。还已经显示，GOS的这种混合物能够增加白介素8（IL-8）和C反应蛋白的血液水平，并改善自然杀伤（NK）细胞活性。最后，一项体内研究表明，在小鼠体内补充GOS还可以改善脂质代谢，对血糖代谢没有积极影响，并且在小鼠微生物区系中显著富集了拟普雷沃菌属，拟杆菌属和副萨特氏菌属 。

3.3 乳果糖

最近的一项体外研究表明，在计算机控制的人类肠道模型中，每天服用2至5克乳果糖的剂量-反应关系。在低剂量（2-3 g）下，他们观察到双歧杆菌增多，而在乳酸杆菌中则没有，并且SCFA产量低，而最大实验剂量（5 g /d）的施用决定了双歧杆菌之间的正确平衡。微生物种群（双歧杆菌，乳酸杆菌和厌氧菌）和SCFA的生产。通过进一步增加量（10 g /d），作者观察到丁酸盐产量的显著减少和乙酸盐的增加，这可能是由于双歧杆菌种群的增长，而双歧杆菌种群通常从其代谢过程中产生乙酸盐。

酒井等对26位健康女性进行了一项有趣的研究，以测试乳果糖（1 g/d，2 g/d和3 g/d，持续2周）对排便频率，布里斯托尔规模和双歧杆菌数量的益生元效应（通过PCR测量） 。他们观察到三剂乳果糖后排便频率和双歧杆菌的数量显著增加，表明即使每天1克乳果糖也可能具有益生元作用。一项针对60名健康女性的随机双盲安慰剂对照交叉研究表明，每天2g乳果糖2周的使用对排便频率和粪便稠度的改善有显著影响，与排便增加有关。粪便中双歧杆菌的数量和百分比（分别通过PCR和下一代测序测量）。

3.4 具有益生元作用的新分子

如上所述，其它物质如低聚木糖，大豆低聚糖，低聚异麦芽糖，乳糖酸，抗性淀粉和多酚似乎发挥益生元特性。

在一项随机临床试验（RCT）中观察到了低聚木糖（XOS）的益生元和双歧作用，在这两种情况下，施用XOS 2和4周均确定了双歧杆菌和丁酸盐粪便浓度的增加。

一项针对20名健康受试者的为期6周的随机对照试验表明，食用补充XOS的150克大米粥（每天一次1.2克XOS）的人的粪便中乳酸杆菌和双歧杆菌的细菌计数增加，梭菌减少，总含量不变与对照组相比，仅吃稀饭而不补充营养的厌氧菌计数。乳酸菌的增加与纯培养物中的上述结果形成对比，另一项由Finegold等人对人类进行的研究，以不同的剂量（1.4 g和2.8 g）给药，结果表明食用XOS后乳酸菌计数，粪便pH和SCFA的产生没有变化。

关于大豆寡糖，低聚异麦芽糖，乳糖酸，抗性淀粉的研究较少，仅对动物模型进行了体外研究或体内研究。

大豆寡糖（棉子糖，水苏糖，毛蕊花糖）到达结肠完好，在那里它们被从微生物群发酵，尤其是双歧杆菌。对小鼠的体内研究表明，在胃内施用棉子糖低聚糖可改善有益微生物和免疫功能。

一项体内研究显示，摄入高脂饮食（与营养不良有关）后，IMO，绿茶提取物（GTE）以及IMO和GTE的组合对小鼠的影响持续了12周。已证明IMO和GTE的这种协同作用对内脏脂肪组织，促炎性细胞因子的产生以及对脂质和血糖的控制具有积极作用，并且还显示出它可以改善胰岛素，胰高血糖素和瘦素的水平。此外，这种联系还对微生物群（乳酸杆菌，双歧杆菌，阿克曼氏菌粘菌和玫瑰菌）产生积极作用，并提高了硬毛菌/拟杆菌和普氏杆菌/拟杆菌的比率。

乳糖衍生的益生元在胃肠道健康方面具有巨大潜力，尤其是在腹泻或便秘的情况下，以及在预防炎症性肠病（IBD）和结肠癌方面。当乳糖衍生的益生元与益生菌结合时，对肠道的有益作用会增强。乳糖醇在治疗慢性便秘方面似乎更可口且与乳果糖一样有效，且副作用较少。例如，每天向健康受试者服用10克乳糖醇，可决定双歧杆菌的增加以及丙酸和丁酸的产生，以及粪便pH的降低。该剂量可以在少数患者中确定轻度的副作用，这表明该物质可以在不产生重要胃肠道症状的情况下获得其益生元作用。据Ballongue等观察，乳糖醇的发酵和利用都比乳果糖慢。另一种乳糖来源的产品乳糖蔗糖对双歧杆菌具有类似的作用并降低pH值。

一项体外研究评估了乳酸自然酸（LBA）的益生元和抗炎特性，乳酸自然是在“里海酸奶”中发现的。Goderska等使用不同浓度的LBA，观察细菌成比例生长，特别是对于乳酸杆菌和双歧杆菌。LBA似乎是消化酶抗性，所以它到达结肠完好，在那里它被微生物群发酵，可能与乳糖的吸收，这可能导致的结合竞争的干扰。另一方面，LBA还具有抗炎特性，并且在对小鼠的研究中，证明了LBA的给药与肥胖症的减轻和更好地控制代谢参数有关。

抗性淀粉（RS）自然存在于谷物和所有含淀粉食品中。RS被分为4类消化抗性。该容量受颗粒形态，直链淀粉-支链淀粉比例以及与其他食品成分的相互作用的影响。一项有趣的研究表明，RS具有双歧化作用，增加了双歧杆菌，拟杆菌，阿克曼菌和多菌种的浓度。此外，在体外和小鼠等的研究表明，抗性淀粉确定的增加短链脂肪酸。

葡甘露聚糖是存在于某些植物中的中性多糖，提取自魔芋（KGM）的葡甘露聚糖具有较高的DP（约6000），在欧洲食品工业中通常用作食品成分（E425）。它的面粉对人体健康具有许多有益的作用，例如改善血液中的胆固醇和血糖，减少便秘。此外，魔芋葡甘露聚糖似乎能够刺激人体肠道中有益微生物的生长。Al-Ghazzewi等。在体外观察到，魔芋水解产物比超高温灭菌牛奶中的菊粉刺激乳杆菌和双歧杆菌的生长更多。几项研究证实了这些数据，也表明减少了产气荚膜梭菌和大肠杆菌 。

Harmayani等在32只小鼠中测试了14天的葡甘露聚糖作用，将其分为四组：（1）普朗葡甘露聚糖（从Oncophyllus提取），（2）魔芋葡甘露聚糖，（3）菊粉和（4）纤维素作为对照组。这项研究的结果表明，Porang葡甘露聚糖比魔芋葡甘露聚糖更易溶，并且能够抑制大肠杆菌的生长并增加乳酸杆菌和双歧杆菌。此外，该组中SCFA的产生也增加，盲肠pH值降低。最近的一项体外研究评估了魔芋葡甘露聚糖（KGM），低密度魔芋寡糖甘露聚糖（LKOG），高密度魔芋寡糖葡甘露聚糖（HKOG），Porang的微生物生长（特别是乳酸杆菌，双歧杆菌，梭菌和真细菌）的差异葡甘露聚糖（PGM）和菊粉，作为阳性对照。这些作者观察到，双歧杆菌在KMG，HKOG，PGM和菊粉6小时后以及LKOG 24小时后增加，而乳酸菌在LKOG48小时后以及HKOG，KGM和菊粉6小时后显著增加，但在PGM处理后没有增加。相反，所有底物在72 h后减少了拟杆菌的杀菌活性，而LKOG和菊粉在24 h后以及在KGM和PGM的12 h后减少了梭状芽胞杆菌。最后，作者强调LKOG被有益细菌选择性发酵。

多酚是植物的次生代谢产物，是几种植物性饮食和饮料（例如不同类型的水果和蔬菜以及葡萄酒，咖啡和茶）的重要组成部分。作为摄取多酚的小肠吸收是非常低的，大部分多酚化合物到达肠道菌群完好，通过显示出益生元活性和抗微生物的作用来作为抗致病剂。原花青素可增加Akk的丰度。红酒富含多酚白藜芦醇，具有抗炎作用。已经证明，在30天的时间内每天摄入272 mL会导致代谢综合征（MetS）患者的肠道菌群组成发生显著改变。红酒和绿茶中存在的多酚能够减少幽门螺杆菌的致病性，抑制脲酶活性和这种细菌的生长，并破坏细菌细胞膜的完整性。一项有趣的随机对照双盲交叉干预研究测试了可可黄烷醇对健康个体肠道菌群组成的影响，表明双歧杆菌和乳酸杆菌的数量显著增加，梭菌计数减少。有趣的是，这项研究的结果还证明了血清三酰甘油和C反应蛋白的显著降低，并且还具有抗炎作用。一项评估绿茶效果的研究在给药10天后显示双歧杆菌增加，这一结果也被先前的研究证实，在该研究中，受试者接受的产品含有70％茶多酚的3倍。一天，持续4周。在后者的研究中，也观察到了梭菌的明显减少。表2总结了本综述中提到的益生元的所有作用机理。

表2. 益生元的作用机理。

益生元的类型

结构体

行动机制

果糖（菊粉和低聚果糖，FOS）

果糖基果糖β（2X1）糖苷键（FOS DP 2–9；菊粉DP 2–60）。

↑乳杆菌和双歧杆菌（特别是长双歧杆菌亚种长双歧杆菌，假链状双歧杆菌，两歧双歧杆菌和B.青春）生长。
^ SCFAs生产。
由于SCFA的作用，间接充当了活性氧（ROS）的清除剂，并可以刺激抗氧化酶的谷胱甘肽S-转移酶（GST）的活性。
相比之下，LPS在人结肠粘膜中诱导的氧化应激。

低聚半乳糖（GOS）

由β-半乳糖苷酶转移酶对乳糖的酶促活性商业生产（DP 2-8）。它是具有末端β-连接的葡萄糖单体的半乳糖聚合物]。

↑双歧杆菌和粪便双歧杆菌浓度增长。
可以调节免疫功能：
↑细胞因子IL-10，白介素8（IL-8）和C反应蛋白，改善自然杀伤（NK）细胞活性，以及↓IL-1β表达。
改善脂质代谢。
丰富小鼠异生菌，拟杆菌和拟寄生物的微生物群。

乳果糖

合成的二糖半乳糖-果糖β（1-4）连接。

在低剂量下（2-3克/天），↑双歧杆菌计数，但不是乳杆菌，并确定低生产的短链脂肪酸; 5克/天决定了微生物种群（双歧杆菌，乳酸杆菌和厌氧菌）和短链脂肪酸的正确平衡，而每天10克↓丁酸和醋酸↑。

乳糖酸

与半乳糖键合的葡萄糖酸。

↑乳酸杆菌和双歧杆菌生长。
具有抗发炎特性，↓肥胖，改善了代谢参数。

低聚木糖（XOS）

通过β（1-4）键连接的木糖单元，DP为2至10。

↑双歧杆菌（特别是乳酸双歧杆菌和青春双歧杆菌），乳酸杆菌和丁酸盐粪便浓度。
↓梭菌生长。
乳酸菌计数，粪便pH和SCFA产生均无变化。

阿拉伯寡糖（AOS）

L.阿拉伯糖基残基的与α（1-6）连接的骨架，可以被α（1-2）和/或α（1-3）连接的L-阿拉伯糖基残基单取代或双取代

↑乳酸杆菌和双歧杆菌生长。
↓ 硬毛，拟杆菌和脱硫弧菌。
↑醋酸盐的产生决定了pH的降低，这可能有助于缓解UC患者的炎症并预防爆发。

大豆低聚糖

三，四或五糖半乳糖–蔗糖α（1-6）连接

↑乳酸杆菌和双歧杆菌生长。
↓ 梭菌和拟杆菌 。
↑免疫功能。

低聚异麦芽糖（IMO）

葡萄糖-寡糖，用2至10之间的α（1-6）键和DP（二，三和四糖）。

↑乳杆菌和双歧杆菌，Akkermansia和罗斯氏生长。
改善硬毛虫/拟杆菌和普雷沃氏菌/拟杆菌的比例。
对内脏脂肪组织，促炎性细胞因子的产生以及对脂质和血糖的控制，显示出积极的作用，改善了胰岛素，胰高血糖素和瘦素的水平。

抗性淀粉

由直链淀粉（α（1-4）键）和支链淀粉（α（1-6）键）组成的葡萄糖多糖。

^双歧杆菌，拟杆菌属，阿克曼菌属和Allobactum种。
↑的SCFA生产。

葡甘露聚糖

甘露糖和葡萄糖的摩尔比为1.6：1，几乎没有半乳糖或乙酰基残基。

↑乳酸杆菌和双歧杆菌生长。
↓ 产气荚膜梭菌和大肠杆菌的生长。
^ SCFAs生产。
↓粪便pH值。
改善血液胆固醇，血糖并减少便秘。

车前草

高度分支和形成凝胶的阿拉伯木聚糖，一种富含阿拉伯糖和木糖的聚合物。

↑ Fecalibacterium和Phascolarctobacterium的生长，与SCFA的产生有关。
↓ Christensenella，伴有大便。
↑丁酸盐粪便浓度。

多酚类

羟基化的芳族环或苯酚环。

↑乳杆菌和双歧杆菌 Akkermansia，罗斯氏和F. Prausnitzi生长。
↓ 梭菌生长。
抵消幽门螺杆菌抑制脲酶。
抑制促炎性介质：环氧合酶2（COX2），IL-6，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），核因子kB（NFkB）和血管内皮生长因子（VEGF）。
降低血清甘油三酯和C反应蛋白。

↑：增加；↓：减少。

4.益生元和胃肠道疾病

饮食摄入，微生物群和胃肠道疾病（即肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBDs））之间的相互作用正在出现，部分原因是开发了更加科学和标准化的方法来检查饮食摄入，微生物群和疾病的后果。此外，众所周知，人们中微生物群的分布范围很广，几种胃肠道疾病的特征在于不同程度的营养不良。

IBS是一种功能性疾病，其中微生物群被认为起关键作用。特别是，腹泻型IBS中双歧杆菌的数量相对较少，这表明在其管理中应使用益生元。这些结果可以部分解释为什么据报道，低FODMAPs（可发酵寡糖，二糖，单糖和小儿麻痹症）饮食排除了这些可发酵物质，可减轻IBS患者的GI症状，这表明找到正确的平衡的重要性。短链碳水化合物治疗这些患者。然而，这种饮食可能有助于缓解症状，因为已经证明它可以减少管腔双歧杆菌，其在健康对照和IBS患者疼痛负相关。

在两项研究中，补充FOS在4周和6周[19g/d的剂量为6g /d]对IBS症状无改善。相比之下，在最近的一项RCT中报告了FOS症状的改善，其中将105例诊断为轻度功能性肠病的患者随机分为两组，分别接受每天5g/d的短链FOS或5 g的安慰剂（蔗糖和麦芽糖糊精）在6周内。尽管有这些数据，最近的系统评价和随机对照试验的荟萃分析报道，成年IBS患者中益生元有效性的证据仍存在争议，其中益生元的类型和剂量显著影响症状的改善和加重。有一些证据表明，更高的剂量可能对症状具有负面影响。

实际上，关于GOS对功能性胃肠功能紊乱的影响的研究很少：一项单中心12周平行交叉试验，在IBS患者中使用β-GOS（罗马II标准），显示出剂量依赖性每天以3.5和7.0 g /d刺激双歧杆菌。与安慰剂相比，两组患者接受不同剂量的益生元后的症状，与安慰剂相比均得到显著改善，但每天3.5 g的剂量导致肠胃气胀，腹胀和粪便稠度的症状评分较低。在一项双盲，安慰剂对照，交叉研究，其中β-GOS 对83名出现胃肠道症状（腹痛，腹胀和肠胃气胀）的受试者进行了治疗（2.75g /天）的测试，在假设两周后，这种益生元能够显著降低症状评分。

如前所述，β-GOS具有抗炎作用。因此，它可以解释这些益生元对IBS患者的可能的有益作用，在IBS患者中发现了肠道粘膜的微观炎症。一项最新的体内研究在小鼠身上测试了混合的益生元，其中包含FOS，GOS，菊粉和花青素（一类多酚），它通过调节微生物群对Caco-2细胞和IBS症状表现出抗炎作用。这些结果表明，一种以上益生元的协同作用可能对胃肠道症状有更大的影响。最近的一项荟萃分析评估了FOS和GOS对IBS症状的影响，发现这两种类型的益生元对症状均无重要影响，除了GOS对整体IBS症状具有显著作用但对腹痛没有显著影响车前子通常用于慢性便秘，因为它具有将水保留在小肠中，给粪便着色和增加排便频率的能力。车前草对健康受试者的微生物群几乎没有影响，但对便秘的人有很大的有益作用。在基线时，便秘患者的脱硫弧菌水平较高,其与体内模型中的肠蠕动降低有关。此外，健康受试者和便秘受试者的SCFA浓度也不同。车前草施用后，与SCFA产生相关的微生物种类增加了，而与坚硬的大便相关的克里斯滕森氏菌减少了。

IBD是一种慢性复发性多因素疾病，引起胃肠道发炎，并影响结肠和小肠，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD的发病机理尚未完全了解，但包括肠道微生物群在内的遗传和环境因素似乎都参与了。

人们对肠道营养不良可能与IBD相关的免疫改变有关的假说越来越感兴趣，有关在胃肠道疾病中使用益生元的大多数文献都探讨了其在IBD患者中的功效。已经证实的是共生微生物群能够通过降低肠渗透性和增加上皮防御机制[保护粘膜炎症。

一种新颖的治疗方法以选择性控制胃肠道微生物群的益生元为代表。实际上，据报道，每天用24克菊粉治疗的慢性囊炎患者中，细菌数量显著减少。在另一项涉及103例克罗恩氏病患者的随机研究中，他们每天接受FOS 15 g的治疗，没有临床改善的报道，但是固有层树突状细胞（DC）的IL-6减少，IL-10 DC染色增加被观察。在单臂研究干预中，果聚糖的施用改善了10名CD患者的疾病症状，与双歧杆菌浓度和白细胞介素10阳性树突状细胞（表达toll样受体2的阳性率）的增加有关。和收费型受体4。这种情况突出了对粘膜树突状细胞功能的有益修饰。在CD患者中，还进行了另一项研究，其中在开始干预后7天服用果聚糖类药物可减轻消化不良症状和肠炎性生物标志物钙卫蛋白的含量。Joossens等进行了两项研究以评估果聚糖的添加效果：在第一个研究中，作者向17名健康受试者施用了20 g果聚糖4周，并观察到长双歧杆菌和青春双歧杆菌的增加。同一研究小组的第二项研究评估了轻度IBD影响的67名受试者服用果聚糖10 g的情况，持续4周，它们对普拉氏梭杆菌和青春双歧杆菌没有影响，而活泼瘤胃球菌和长双歧杆菌有所增加，疾病症状显著改善。此外，最近的荟萃分析中有两项研究（一项针对成年人群中的益生元，另一项针对儿童和年轻个体的研究）报告说，益生元通过缓解肠道炎症对美沙拉嗪的反应产生了积极的影响。

Hafer等对31名患有IBD的受试者（包括UC和CD）进行了一项试点研究，发现10 g乳果糖给药对改善UC患者的临床症状和生活质量没有任何益处，内窥镜水平的显著改变。据悉，这种差异可能与在IBD防御素缺乏症，这是可逆的，只能在UC而不是在CD患者。

阿拉伯糖低聚糖（AOS）似乎可以减轻UC受试者的炎症，即使只有初步结果也是如此。有趣的是，一项体外研究表明，AOS和FOS能够刺激UC患者粪便菌群中乳酸杆菌和双歧杆菌的增加。FOS效应明显增加了双歧杆菌和乳酸杆菌的含量，而AOS则呈积极趋势，但证据并不充分。然而，AOS决定显著降低，特别是在拟杆菌中，在硫杆菌属中也是如此。UC患者粪便微生物群中的乳酸杆菌和双歧杆菌的增加与醋酸盐的高产量相关，这决定了pH值的降低，可能有助于减轻炎症和预防爆发。

与基线相比，在4个月的随机对照试验中已证明，车前子壳对无活性UC的患者具有有益的作用，可改善症状，例如腹胀，腹泻，腹痛，紧迫感，不完全排空和便秘 。一项为期一年的RCT测试了UC患者的益生元作用与药物作用，分为车前草治疗组，美沙拉嗪组和车前草和美沙拉嗪组。他们观察到，与其他两组相比，协同作用确定的结果更好，但意义不大。然而，车前子组增加了粪便中丁酸水平。此外，淀粉似乎还具有其他胃肠道有益作用，例如增加粪便体积，促进肠道的正常运动，降低盲肠pH ，并防止结肠粘膜层降解。

在胃肠道疾病中，大肠癌似乎也是益生元的治疗靶标。系统评价分析了一些临床试验，以强调某些益生元（果聚糖，乳果糖和抗性淀粉）对结直肠癌生物标志物的作用，但除乳果糖外，他们并未发现益生元的摄入与结直肠癌生物标志物减少之间存在任何正相关关系，管理—研究人员发现它可以减少腺瘤的复发。另一方面，使用共生疗法（鼠李糖乳杆菌和乳酸双歧杆菌加菊粉）的潜在影响似乎改善肠道的完整性和上皮屏障的功能，以及降低在结肠癌患者细胞增殖的速率。但是，随着我们对肠道菌群的了解的提高，似乎其他微生物也可以受益于益生元给药，例如丁酸梭菌或直肠真杆菌簇，其中包括产细菌的丁酸，这是肠道功能的有益代谢产物，可潜在地预防肠癌。有趣的是，益生元的一些降解产物是能够促进有益效果，并在结肠直肠癌的发展过程中对结肠上皮细胞有保护作用，抑制核因子κB的活化和组蛋白的去乙酰化。丁酸似乎通过诱导自噬和阻断内质网应激反应而引起凋亡，从而在预防结肠癌细胞增殖中具有保护作用。

即使数据矛盾，也已研究了膳食多酚与结肠癌的预防。在动物模型中，已证明白藜芦醇的添加会降低细菌酶的活性，例如b-葡萄糖醛酸苷酶，b-葡萄糖苷酶，b-半乳糖苷酶，粘蛋白酶和亚硝基还原酶的活性，而这种降低与结肠肿瘤发生率显著下降有关。

5.副作用

迄今为止，尚未报告食用大多数益生元后有严重的副作用。

未被肠道酶水解的寡糖和多糖被肠道菌群发酵。因此，主要与它们的渗透作用有关的益生元的唯一副作用是腹泻，腹胀，痉挛和肠胃气胀。益生元链的长度在影响副作用发展中起着关键作用。菊糖的摄取，以液体或固体膳食，通常没有严重的副作用。但是，通常，链较短的益生元更可能产生副作用，这可能是因为较短的菊粉分子主要在近端结肠中代谢，并经历了更快的发酵。此外，益生元的剂量会影响其安全性，事实上，低剂量（2.5-10 g /天）会引起肠胃气胀，而高剂量（40-50 g /天）会引起渗透性腹泻。

在腹泻的情况下，不推荐使用主要的IBS益生元，因为它们会刺激结肠中的产气，从而确定这些患者的腹胀增加。另外，在便秘患者中，没有证据支持使用益生元。相反，对于IBD患者，诸如菊粉之类的益生元在减少肠道粘膜炎症方面具有有益作用，因此它们可以成为这种病理状况的有用工具。高剂量（10–20 g /天）时，乳果糖可能会引起肠胃胀气或腹胀等不适症状，并因其渗透性而导致通便。乳果糖最严重的不良反应是肠胃气胀，在服用2 g /天后不存在，而以剂量依赖性方式出现，将剂量从3 g /天增加至5 g /天 。在另一项研究中，单剂量乳果糖攻击被执行以观察该物质对微生物稳定性的影响。作者试图通过结肠中乳果糖发酵产生的H2 来增加大肠杆菌的浓度，以减少肠病原体（例如沙门氏菌）。他们没有观察到这种效果，而单剂量50 g会引起明显的副作用，例如腹泻，腹胀，博尔博格米和腹痛。而且，在这项研究中，由于使用单剂量，他们没有观察到乳果糖的双歧作用。这些数据证实了乳果糖的益生元效应取决于延长的给药时间，正如Bouhnik等人以前的研究所暗示的那样，同样，源自乳糖的益生元的发酵也会产生导致患者腹胀，肠胃气胀和腹痛的气体。

最后，XOS在1.4和2.8 g /d的剂量下均能耐受8周的干预，且无副作用对胃肠道的影响。

6.结论

膳食中益生元的摄入似乎对肠道菌群产生积极影响，不仅促进有益肠道细菌的生长，而且还产生可能保护肠道功能的代谢产物。果糖（尤其是FOS和菊粉）和半乳聚糖（GOS）是文献中研究最多的益生元，同时还需要进一步研究以更好地了解其他益生元的潜在益处，例如乳果糖，木糖，木糖，阿拉伯糖，寡糖，抗性淀粉或大豆寡糖。最近有证据表明多酚可能是胃肠道疾病中涉及的几种病理状况管理的新靶标。

此外，由于其抗氧化剂和抗炎活性，益生元，尤其是菊粉，可以用于预防和治疗胃肠道疾病，其中炎症和氧化应激在其发病机理中起着关键作用。最后，临床前和临床研究表明，各种膳食益生元在与肠道微生物群调节有关的独特疾病中具有多种益处，尽管仍需要进一步的实验证据来更好地理解所涉及的分子机制和临床疗效。实际上，很少有关于益生元在胃肠道疾病中使用的荟萃分析（表3）突显了缺乏支持这些物质循证使用的数据，这表明在缓解胃肠道症状方面存在争议。

表3. 益生元对肠易激综合症（IBS），炎性肠病（IBD）和结肠癌影响的最相关荟萃分析结果摘要。

荟萃分析

符合条件的RCT

益生元分析

特效

IBS

威尔逊等。2019

11

非菊粉型果聚糖益生元

肠胃气胀严重程度评分的改善

菊粉型果聚糖

没有好处

福特等。2018

2

低聚果糖

症状无结果

1个

高斯

减轻总体症状，但不减轻腹痛

Asha MZ等人。2020

3

瓜尔胶部分水解和果寡糖

没有好处

IBD

Astó等。2019

2

菊粉型果聚糖

益生元帮助美沙拉嗪缓解肠道炎症

结肠癌

范迪克M.2016

4

益生元纤维

数据不足

参考文献

参考资料（可上下滑动查看）

1.

Gibson, G.R.; Roberfroid, M. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Introducing the concept

of prebiotics. J. Nutr. 1995, 125, 1401–1402. [CrossRef] [PubMed]

2.

Pineiro, M.; Asp, N.G.; Reid, G.; Macfarlane, S.; Morelli, L.; Brunser, O.; Tuohy, K. Fao Technical Meeting on

Prebiotics. J. Clin. Gastroenterol. 2008, 42, S156–S159. [CrossRef] [PubMed]

3.

Ministero Della Salute. Linee Guida su Probiotici e Prebiotici. Revisione Marzo 2018. Available

online:

e-prebiotici-revisione-marzo-2018/ (accessed on 3 May 2018).

4.

De Vrese, M.; Schrezenmeri, J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2008, 111,

1–66. [PubMed]

5.

Macfarlane, S.; Macfarlane, G.; Cummings, J. Review article prebiotics in the gastrointestinal tract.

Aliment. Pharmacol. Ther. 2006, 24, 701–714. [CrossRef]

6.

Gibson, G.R.; Probert, H.M.; Van Loo, J.; Rastall, R.A.; Roberfroid, M.B. Dietary modulation of the human

colonic microbiota: Updating the concept of prebiotics. Nutr. Res. Rev. 2004, 17, 259–275. [CrossRef]

7.

Roberfroid, M. Prebiotics: The concept revisited. J. Nutr. 2007, 137, 830S–837S. [CrossRef] [PubMed]

8.

Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.;

Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientifific Association for

Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the defifinition and scope of prebiotics. Nat. Rev.

Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [CrossRef]

9.

Macfarlane, G.T.; Macfarlane, S.; Gibson, G.R. Validation of a Three-Stage Compound Continuous Culture

System for Investigating the Effffect of Retention Time on the Ecology and Metabolism of Bacteria in the

Human Colon. Microb. Ecol. 1998, 35, 180–187. [CrossRef]

10.

Roberfroid, M.; Gibson, G.R.; Hoyles, L.; McCartney, A.L.; Rastall, R.; Rowland, I.; Wolvers, D.; Watzl, B.;

Szajewska, H.; Stahl, B.; et al. Prebiotic effffects: Metabolic and health benefifits. Br. J. Nutr. 2010, 104, S1–S63.

[CrossRef]

11.

Van Loo, J.; Coussement, P.; De Leenheer, L.; Hoebregs, H.; Smits, G. On the presence of inulin and

oligofructose as natural ingredients in the western diet. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 1995, 35, 525–552.

[CrossRef]

12.

Zaman, S.A.; Sarbini, S.R. The potential of resistant starch as a prebiotic. Crit. Rev. Biotechnol. 2016, 36,

578–584. [CrossRef]

13.

Slavin, J. Fiber and prebiotics: Mechanisms and health benefifits. Nutrients 2013, 5, 1417–1435. [CrossRef]

[PubMed]

14.

Yoo, J.Y.; Kim, S.S. Probiotics and Prebiotics: Present Status and Future Perspectives on Metabolic Disorders.

Nutrients 2016, 18, 173. [CrossRef] [PubMed]

15.

Lunet, N.; Lacerda-Vieira, A.; Barros, H. Fruit and vegetables consumption and gastric cancer: A systematic

review and meta-analysis of cohort studies. Cancer 2005, 53, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

16.

Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: Proposed Defifinition of Dietary Fiber; National Academies Press:

Washington, DC, USA, 2001.

17.

Slavin, J.L. Position of the American Dietetic Association: Health Implications of dietary fifiber. J. Am.

Diet. Assoc. 2008, 108, 1716–1731. [PubMed]

18.

Howlett, J.F.; Betteridge, V.A.; Champ, M.; Craig Stuart, A.S.; Meheust, A.; Jones, J.M. The defifinition of dietary

fifiber—discussions at the Ninth Vahouny Fiber Symposium: Building scientifific agreement. Food Nutr. Res.

2010, 54, 5750. [CrossRef]

19.

Alimentarius Commission. Guidelines on Nutrition Labelling CAC/GL 2-1985 as Last Amended 2017, Joint

FAO/WHO Food Standards Programme; Secretariat of the Codex Alimentarius Commission, FAO: Rome,

Italy, 2017.

20.

Lo Presti, A.; Zorzi, F.; Del Chierico, F.; Altomare, A.; Cocca, S.; Avola, A.; De Biasio, F.; Russo, A.; Cella, E.;

Reddel, S.; et al. Fecal and Mucosal Microbiota Profifiling in Irritable Bowel Syndrome and Inflflammatory

Bowel Disease. Front. Microbiol. 2019, 10, 1655. [CrossRef]

21.

Den Besten, G.; Van Eunen, K.; Groen, A.K.; Venema, K.; Reijngoud, D.J.; Bakker, B.M. The role of short-chain

fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res. 2013, 54,

2325–2340. [CrossRef]

22.

Hiel, S.; Bindels, L.B.; Pachikian, B.D.; Kalala, G.; Broers, V.; Zamariola, G.; Chang, B.P.I.; Kambashi, B.;

Rodriguez, J.; Cani, P.D.; et al. Effffects of a diet based on inulin-rich vegetables on gut health and nutritional

behavior in healthy humans. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 109, 1683–1695. [CrossRef]

23.

Kleessen, B.; Hartmann, L.; Blaut, M. Oligofructose and long-chain inulin: Inflfluence on the gut microbial

ecology of rats associated with a human faecal flflora. Br. J. Nutr. 2001, 86, 291–300. [CrossRef]

24.

Walker, A.W.; Ince, J.; Duncan, S.H.; Webster, L.M.; Holtrop, G.; Ze, X.; Brown, D.; Stares, M.D.; Scott, P.;

Bergerat, A. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota. ISME J.

2011, 5, 220–230. [CrossRef] [PubMed]

25.

Van der Beek, C.M.; Dejong, C.H.C.; Troost, F.J.; Masclee, A.A.M.; Lenaerts, K. Role of of short-chain fatty

acids in colonic inflflammation, carcinogenesis, and mucosal protection and healing. Nutr. Rev. 2017, 75,

286–305. [CrossRef] [PubMed]

26.

Holscher, H.D. Dietary fifiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes 2017, 8, 172–184.

[CrossRef] [PubMed]

27.

Liu, F.; Li, P.; Chen, M.; Luo, Y.; Prabhakar, M.; Zheng, H.; He, Y.; Qi, Q.; Long, H.; Zhang, Y.; et al.

Fructooligosaccharide (FOS) and Galactooligosaccharide (GOS) increase Bififidobacterium but reduce butyrate

producing bacteria with adverse glycemic metabolism in healthy young population. Sci. Rep. 2017, 7, 11789.

[CrossRef]

28.

Watson, D.; O’Connell Motherway, M.; Schoterman, M.H.C.; Joost van Neerven, R.J.; Nauta, A.;

van Sinderen, D. Selective carbohydrate utilization by lattobacilli and bififidobacterial. J. Appl. Microbiol. 2012,

114, 1132–1146. [CrossRef]

29.

Kanner, J.; Lapidot, T. The stomach as a bioreactor: Dietary lipid peroxidation in the gastric flfluid and the

effffects of plant-derived antioxidants. Free Radic. Biol. Med. 2001, 31, 1388–1395. [CrossRef]

30.

Busserolles, J.; Gueux, E.; Rock, E.; Demigné, C.; Mazur, A.; Rayssiguier, Y. Oligofructose protects against the

hypertriglyceridemic and pro-oxidative effffects of a high fructose diet in rats. J. Nutr. 2003, 133, 1903–1908.

[CrossRef] [PubMed]

31.

Welters, C.F.M.; Heineman, E.; Thunnissen, F.B.J.M.; Van den Bogaard, A.E.J.M.; Soeters, P.B.; Baeten, C.G.M.I.

Effffect of dietary inulin supplementation on inflflammation of pouch mucosa in patients with an ileal pouch-anal

anastomosis. Dis. Colon Rectum 2002, 45, 621–627. [CrossRef] [PubMed]

32.

Dewulf, E.M.; Cani, P.D.; Claus, S.P.; Fuentes, S.; Puylaert, P.G.B.; Neyrinck, A.M.; Bindels, L.B.; de Vos, W.M.;

Gibson, G.R.; Thissen, J.P.; et al. Insight into the prebiotic concept: Lessons from an exploratory, double

blind intervention study with inulin-type fructans in obese women. Gut J. 2013, 62, 1112–1121. [CrossRef]

33.

Ramirez-Farias, C.; Slezak, K.; Fuller, Z.; Duncan, A.; Holtrop, G.; Louis, P. Effffect of inulin on the human gut

microbiota: Stimulation of Bififidobacterium adolescentis and Faecalibacterium prausnitzii. Br. J. Nutr. 2009,

101, 541–550. [CrossRef]

34.

Vandeputte, D.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; Wang, J.; Sailer, M.; Theis, S.; Verbeke, K.; Raes, J. Prebiotic

inulin-type fructans induce specifific changes in the human gut microbiota. Gut J. 2017, 66, 1968–1974.

[CrossRef] [PubMed]

35.

Rivière, A.; Selak, M.; Lantin, D.; Leroy, F.; De Vuyst, L. Bififidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria:

Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Front. Microbiol. 2016, 7, 979. [CrossRef]

[PubMed]

36.

Bouhnik, Y.; Vahedi, K.; Achour, L.; Attar, A.; Salfati, J.; Pochart, P.; Marteau, P.; Flourié, B.;

Bornet, F.; Rambaud, J.C. Short-chain fructo-oligosaccharide administration dose-dependently increases

fecal bififidobacteria in healthy humans. J. Nutr. 1999, 129, 113–116. [CrossRef] [PubMed]

37.

Bouhnik, Y.; Raskine, L.; Simoneau, G.; Paineau, D.; Bornet, F. The capacity of short-chain

fructo-oligosaccharides to stimulate faecal bififidobacteria: A dose-response relationship study in healthy

humans. Nutr. J. 2006, 5, 8. [CrossRef]

38.

Gibson, G.R.; Beatty, E.R.; Wang, X.; Cummings, J.H. Selective stimulation of bififidobacteria in the human

colon by oligofructose and inulin. Gastroenterol 1995, 108, 975–982. [CrossRef]

39.

Ramnani, P.; Gaudier, E.; Bingham, M.; Van Bruggen, P.; Tuohy, K.M.; Gibson, G.R. Prebiotic effffect of fruit

and vegetable shots containing Jerusalem artichoke inulin: A human intervention study. Br. J. Nutr. 2010,

104, 233–240. [CrossRef]

40.

Kleessen, B.; Schwarz, S.; Boehm, A.; Fuhrmann, H.; Richter, A.; Henle, T.; Krueger, M. Jerusalem artichoke

and chicory inulin in bakery products affffect faecal microbiota of healthy volunteers. Br. J. Nutr. 2007, 98,

540–549. [CrossRef]

41.

Carotti, S.; Guarino, M.P.L.; Vespasiani-Gentilucci, U.; Morini, S. Starring role of toll-like receptor-4 activation

in the gut-liver axis. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2015, 6, 99–109. [CrossRef]

42.

Pasqualetti, V.; Altomare, A.; Guarino, M.P.L.; Locato, V.; Cocca, S.; Cimini, S.; Palma, R.; Alloni, R.;

De Gara, L.; Cicala, M. Antioxidant activity of inulin and its role in the prevention of human colonic muscle

cell impairment induced by lipopolysaccharide mucosal exposure. PLoS ONE 2014, 9, e98031. [CrossRef]

43.

Van den Ende, W.; Valluru, R. Sucrose, sucrosyl oligosaccharides, and oxidative stress: Scavenging and

salvaging? J. Exp. Bot. 2009, 60, 9–18. [CrossRef]

44.

Stoyanova, S.; Geuns, J.; Hideg, E.; Van den Ende, W. The food additives inulin and stevioside counteract

oxidative stress. Int. J. Food Sci. Nutr. 2011, 62, 207–214. [CrossRef] [PubMed]

45.

Guarino, M.P.L.; Altomare, A.; Barera, S.; Locato, V.; Cocca, S.; Franchin, C.; Arrigoni, G.; Vannini, C.; Grossi, S.;

Campomenosi, P.; et al. Effffect of Inulin on Proteome Changes Induced by Pathogenic Lipopolysaccharide in

Human Colon. PLoS ONE 2017, 12, e0169481. [CrossRef] [PubMed]

46.

Phillips, J. Effffect of resistant starch on fecal bulk and fermentation dependent events in humans. Am. J.

Clin. Nutr. 1995, 62, 121–130. [CrossRef] [PubMed]

47.

Miene, C.; Weise, A.; Glei, M. Impact of Polyphenol Metabolites Produced by Colonic Microbiota on

Expression of COX-2 and GSTT2 in Human Colon Cells (LT97). Nutr. Cancer 2011, 63, 653–662. [CrossRef]

48.

Brummer, Y.; Kaviani, M.; Tosh, S.M. Structural and functional characteristics of dietary fifibre in beans, lentils,

peas and chickpeas. Food Res. Int. 2015, 67, 117–125. [CrossRef]

49.

Vulevic, J.; Rastall, R.A.; Gibson, G.R. Developing a quantitative approach for determining the in vitro

prebiotic potential of dietary oligosaccharides. Fems Microbiol. Lett. 2004, 236, 153–159. [CrossRef]

50.

Depeint, F.; Tzortzis, G.; Vulevic, J.; I’Anson, K.; Gibson, G.R. Prebiotic evaluation of a novel

galactooligosaccharide mixture produced by the enzymatic activity of Bififidobacterium bififidum NCIMB

41171, in healthy humans: A randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled intervention study.

Am. J. Clin. Nutr. 2008, 87, 785–791. [CrossRef]

51.

Vulevic, J.; Juric, A.; Walton, G.E.; Claus, S.P.; Tzortzis, G.; Toward, R.E.; Gibson, G.R. Inflfluence of

galactooligosaccharide mixture (B-GOS) on gut microbiota, immune parameters and metabolomics in elderly

persons. Br. J. Nutr. 2015, 114, 586–595. [CrossRef]

52.

Cheng, W.; Lu, J.; Lin, W.; Wei, X.; Li, H.; Zhao, X.; Jiang, A.; Yuan, J. Effffects of a galacto-oligosaccharide-rich

diet on fecal microbiota and metabolite profifiles in mice. Food Funct. 2018, 9, 1612–1620. [CrossRef] [PubMed]

53.

Petuely, F. Bififidusflflora bei Flaschenkindern durch bififidogene Substanzen (Bififidusfaktor). Zeit Kinderheilk

1957, 79, 174–179. [CrossRef]

54.

Terada, A.; Hara, H.; Katoaka, M.; Mitsuoka, T. Effffect of lactulose on the composition and metabolic activity

of the human fecal flflora. Microialb Ecol. Health Dis. 1992, 5, 43–50. [CrossRef]

55.

Bouhnik, Y.; Attar, A.; Joly, F.A.; Riottot, M.; Dyard, F.; Flourié, B. Lactulose ingestion increases faecal

bififidobacterial counts: A randomized double—blind study in healthy humans. Eur. J. Clin. Nutr. 2004, 58,

462–466. [CrossRef]

56.

Ballongue, J.C.; Schumann, C.; Quignon, P. Effffects of lactulose and lactitol on colonic microflflora and

enzymatic activity. Scand. J. Gastroenterol. 1997, 32, 41–44. [CrossRef]

57.

Bouhnik, Y.; Raskine, L.; Simoneau, G.; Vicaut, E.; Neut, C.; Flourié, B.; Brouns, F.; Bornet, F.R. The capacity of

nondigestible carbohydrates to stimulate fecal bififidobacteria in healthy humans: A double-blind, randomized,

placebo-controlled, parallel-group, dose-response relation study. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80, 1658–1664.

[CrossRef]

58.

Tuohy, K.M.; Ziemer, C.J.; Klinder, A.; Knöbel, Y.; Pool Zobel, B.L.; Gibson, G.R. A human volunteer study to

determine the prebiotic effffects of lactulose powder on human colonic microbiota. Microb. Ecol. Health Disease

2002, 14, 165–173. [CrossRef]

59.

Bothe, M.K.; Maathuis, A.J.H.; Bellmann, S.; van der Vossen, J.M.B.M.; Berressem, D.; Koehler, A.;

Schwejda-Guettes, S.; Gaigg, B.; Kuchinka Koch, A.; Stover, J.F. Dose—dependent prebiotic effffect of

lactulose in a computer-controlled in vitro model of the human large intestine. Nutrients 2017, 9, 767.

[CrossRef]

60.

Sakai, Y.; Seki, N.; Hamano, H.; Ochi, H.; Abe, F.; Shimizu, F.; Masuda, K.; Iino, H. A study of the prebiotic

effffect of lactulose at low dosages in healthy Japanese women. Biosci. Microbiota Food Health 2019, 38, 69–72.

[CrossRef] [PubMed]

61.

Ruszkowsi, J.; Witkowsi, J.M. Lactulose: Patient—and dose—dependent prebiotic properties in humans.

Anaerobe 2019, 59, 100–106. [CrossRef] [PubMed]

62.

Lecerf, J.M.; De´peint, F.; Clerc, E.; Dugenet, Y.; Niamba, C.N.; Rhazi, L.; Cayzeele, A.; Abdelnour, G.;

Jaruga, A.; Younes, H.; et al. Xylo-oligosaccharide (XOS) in combination with inulin modulates both the

intestinal environment and immune status in healthy subjects, while XOS alone only shows prebiotic

properties. Br. J. Nutr. 2012, 108, 1847–1858. [CrossRef] [PubMed]

63.

Mäkeläinen, H.; Saarinen, M.; Stowell, J.; Rautonen, N.; Ouwehand, A.C. Xylo—oligosaccharides and lactitol

promote the growth of Bififidobacterium lactis and Lactobacillus species in pure cultures. Benef. Microbes

2010, 1, 139–148. [CrossRef]

64.

Mäkeläinen, H.; Forssten, S.; Saarinen, M.; Stowell, J.; Rautonen, N.; Ouwehand, A.C. Xylo—oligosaccharides

enhance the growth of bififidobacterial and Bififidobacterium lactis in a simulated colon model. Benef. Microbes

2010, 1, 81–91. [CrossRef] [PubMed]

65.

Lin, S.-H.; Chou, L.M.; Chien, J.-S.; Lin, C.I. Prebiotic effffects of xilooligosaccharides on the improvement of

microbiota balance in human subjects. Gastroenterol. Res. Pract. 2016, 6, 1–6.

66.

Finegold, S.M.; Li, Z.; Summanen, P.H. Xylooligosaccharides increases bififidobacterial but not lactobacilli in

human gut microbiota. Food Funct. 2014, 5, 436–445. [CrossRef] [PubMed]

67. Švejstil, R.; Musilová, Š.; Rada, V. Raffiffiffinose—series oligosaccharides in soybean products. Sci. Agric. Bohem.

2015, 46, 73–77.

68. Pérez López, E.; Cela, D.; Costabile, A.; Mateos Aparicio, I.; Rupérez, P. In vitro fermentability and prebiotic

potential of soyabean Okara by human faecal microbiota. Br. J. Nutr. 2016, 116, 1116–1124. [CrossRef]

69. Yan, M.; Xingzhuang, W.; Vigna, G.; Xianjum, M. Effffects of soybean oligosaccharides on intestinal microbial

communities and immune modulation in mice. Saudi J. Biol. Sci. 2017, 24, 114–121.

70. Kaulpiboon, J.; Rudeekulthamrong, P.; Watanasatitarpa, S.; Ito, K.; Pongsawasdi, P. Synthesis of long-chain

isomaltooligosaccharides from tapioca starch and an in vitro investigation of their prebiotic properties. J. Mol.

Catal. B 2015, 120, 127–135. [CrossRef]

71. Ketabi, A.; Dieleman, L.A.; Gänzle, M.G. Inflfluence of isomalto-oligosaccharides on intestinal microbiota in

rats. J. Appl. Microbiol. 2011, 110, 1297. [CrossRef] [PubMed]

72. Rycroft, C.E.; Jones, M.R.; Gibson, G.R.; Rastall, R.A. A comparative in vitro evaluation of the fermentation

properties of prebiotic oligosaccharides. J. Appl. Microbiol. 2001, 91, 878. [CrossRef]

73. Singh, D.P.; Singh, J.; Boparai, R.K.; Zhu, J.H.; Mantri, S.; Khare, P.; Khardori, R.; Kondepudi, K.K.; Chopra, K.;

Bishnoi, M. Isomalto-oligosaccharides, a prebiotic, functionally augment green tea effffects against high fat

diet-induced metabolic alterations via preventing gut dysbacteriosis in mice. Pharmacol. Res. 2017, 123,

103–113. [CrossRef]

74. Nath, A.; Haktanirlar, G.; Varga, Á.; Molnar, M.A.; Albert, K.; Galambos, I.; Koris, A.; Vatai, G. Biological

activities of lactose-derived prebiotics and symbiotic with probiotics on gastrointestinal system. Medicina

2008, 54, 18. [CrossRef] [PubMed]

75. Maydeo, A. Lactitol or lactulose in the treatment of chronic constipation: Result of a systematic. J. Indian

Med Assoc. 2010, 108, 789–792. [PubMed]

76. Finney, M.; Smullen, J.; Foster, H.A.; Brokx, S.; Storey, D.M. Effffects of low doses of lactitol on faecal microflflora,

pH, short chain fatty acids and gastrointestinal symptomology. Eur. J. Nutr. 2007, 46, 307–314. [CrossRef]

77. Fujita, K.; Ito, T.; Kishino, E. Characteristics and applications of lactosucrose. J. Eng. Thermophys. 2009, 57,

13–21

78. Cardoso, T.; Marques, C.; Andreotti Dagostin, J.L.; Masson, M.L. Lactobionic Acid as a Potential Food

Ingredient: Recent Studies and Applications. J. Food Sci. 2019, 84, 1672–1681. [CrossRef]

79. Goderska, K. The antioxidant and prebiotic properties of lactobionic acid. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019,

103, 3737–3751. [CrossRef] [PubMed]

80. Schaafsma, G. Lactose and lactose derivatives as bioactive ingredients in human nutrition. Int. Dairy J. 2008,

18, 458–465. [CrossRef]

81. Van Dokkum, W.; Wezendonk, L.J.W.; Van Aken-Schneijder, P.; Kistemaker, I.C. The tolerance of lactobionic

acid in man. TNO Nutr. Food Res. 1994, 95, 1–22.

82. Mukherjee, R.; Yun, J.W. Lactobionic acid reduces body weight gain in diet induced obese rats by targeted

inhibition of galectin-1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 463, 1311–1316. [CrossRef]

83. Maier, T.V.; Lucio, M.; Ho Lee, L.; VerBerkmoes, N.C.; Brislawn, C.J.; Bernhardt, J.; Lamendella, R.;

McDermott, J.E.; Bergeron, N.; Heinzmann, S.S.; et al. Impact of Dietary Resistant Starch on the Human Gut

Microbiome, Metaproteome, and Metabolome. Am. Soc. Microbiol. 2017, 8, e01343-17. [CrossRef]

84. Tachon, S.; Zhou, J.; Keenan, M.; Martin, R.; Marco, M.L. The intestinal microbiota in aged mice is modulated

by dietary resistant starch and correlated with improvements in host responses. FEMS Microbiol. Ecol. 2013,

83, 299–309. [CrossRef]

85. Zhu, C.-L.; Zhao, X.-H. In vitro fermentation of a retrograded maize starch by healthy adult fecal extract and

impacts of exogenous microorganisms on three acids production. Starke 2013, 65, 330–337. [CrossRef]

86. Kalmokoffff, M.; Zwicker, B.; O’Hara, M.; Matias, F.; Green, J.; Shastri, P.; Green-Johnson, J.; Brooks, S.P.

Temporal change in the gut community of rats fed with high amylose corn starch is driven by endogenous

urea rather than strictly on carbohydrate availability. J. Appl. Microbiol. 2013, 11, 1516–1528. [CrossRef]

[PubMed]

87. Englyst, H.N.; Kingman, S.M.; Cummings, J.H. Classifification and measurement of nutritionally important

starch fractions. Eur. J. Clin. Nutr. 1992, 46, S33–S50.

88. Al-Ghazzewi, F.H.; Khanna, S.; Tester, R.F.; Piggott, J. The potential use of hydrolised konjac glucomannan as

a prebiotic. J. Sci. Food Agric. 2007, 87, 1758–1766. [CrossRef]

89. Chen, H.L.; Cheng, H.C.; Liu, Y.J.; Wu, W.T. Konjac acts as a natural laxative by increasing stool bulk and

improving colonic ecology in healthy adults. Nutrition 2006, 22, 1112–1119. [CrossRef]

90. Chen, H.L.; Cheng, H.C.; Wu, W.T.; Liu, Y.J.; Liu, S.Y. Supplementation of konjac glucomannan into a

low-fifiber Chinese diet promoted bowel movement and improved colonic ecology in constipated adults:

A placebo controlled, diet controlled trial. J. Am. Coll. Nutr. 2008, 27, 102–108. [CrossRef] [PubMed]

91. Connolly, M.L.; Lovegrove, J.A.; Tuohy, K.M. Konjac glucomannan hydrolysate benefificially modulates

bacterial composition and activity within the faecal microbiota. J. Funct. Foods 2010, 2, 219–224. [CrossRef]

92. Harmayani, E.; Aprilia, V.; Marsono, Y. Characterization of glucomannan from Amorphophallus oncophyllus

and its prebiotic activity in vivo. Carbohydr. Polym. 2014, 112, 475–479. [CrossRef]

93. Ariestanti, C.A.; Seechamnanturakit, V.; Harmayani, E.; Wichienchot, S. Optimization on production of

konjac oligo-glucomannan and their effffect on the gut microbiota. Food Sci. Nutr. 2019, 7, 788–796. [CrossRef]

94. Kawabata, K.; Yoshioka, Y.; Terao, J. Role of Intestinal Microbiota in the Bioavailability and Physiological

Functions of Dietary Polyphenols. Molecules 2019, 24, 370. [CrossRef] [PubMed]

95. Etxeberria, U.; Fernández-Quintela, A.; Milagro, F.I.; Aguirre, L.; Martínez, J.A.; Portillo, M.P. Impact of

polyphenols and polyphenol-rich dietary sources on gut microbiota composition. J. Agric. Food Chem. 2013,

61, 9517–9533. [CrossRef] [PubMed]

96. Pierre, J.F.; Heneghan, A.F.; Feliciano, R.P.; Shanmuganayagam, D.; Roenneburg, D.A.; Krueger, C.G.;

Reed, J.D.; Kudsk, K.A. Cranberry proanthocyanidins improve the gut mucous layer morphology and

function in mice receiving elemental enteral nutrition. Jpen J. Parenter. Enter. Nutr. 2013, 37, 401–409.

[CrossRef] [PubMed]

97. Baldwin, J.; Collins, B.; Wolf, P.G.; Martinez, K.; Shen, W.; Chuang, C.C.; Zhong, W.; Cooney, P.; Cockrell, C.;

Chang, E.; et al. Table grape consumption reduces adiposity and markers of hepatic lipogenesis and alters

gut microbiota in butter fat-fed mice. J. Nutr. Biochem. 2016, 27, 123–135. [CrossRef]

98. Roopchand, D.E.; Carmody, R.N.; Kuhn, P.; Moskal, K.; Rojas-Silva, P.; Turnbaugh, P.J.; Raskin, I. Dietary

polyphenols promote growth of the gut bacterium akkermansia muciniphila and attenuate high-fat

diet-induced metabolic syndrome. Diabetes 2015, 64, 2847–2858. [CrossRef]

99. Moreno-Indias, I.; Sanchez-Alcoholado, L.; Perez-Martinez, P.; Andrés-Lacueva, C.; Cardona, F.; Tinahones, F.;

Queipo-Ortuño, M.I. Red wine polyphenols modulate fecal microbiota and reduce markers of the metabolic

syndrome in obese patients. Food Funct. 2016, 7, 1775–1787. [CrossRef]

100. Namasivayam, N. Chemoprevention in experimental animals. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011, 1215, 60–71.

[CrossRef]

101. Lin, Y.T.; Kwon, Y.I.; Labbe, R.G.; Shetty, K. Inhibition of Helicobacter pylori and Associated Urease by

Oregano and Cranberry Phytochemical Synergies. Appl. Environ. Microbiol. 2005, 71, 8558–8564. [CrossRef]

102. Tzounis, X.; Rodriguez-Mateos, A.; Vulevic, J.; Gibson, G.R.; Kwik-Uribe, C.; Spencer, J.P. Prebiotic evaluation

of cocoa-derived flflavanols in healthy humans by using a randomized, controlled, double-blind, crossover

intervention study. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 62–72. [CrossRef]

103. Jin, J.S.; Touyama, M.; Hisada, T.; Benno, Y. Effffects of green tea consumption on human fecal microbiota with

special reference to Bififidobacterium species. Microbiol. Immunol. 2012, 56, 729–739. [CrossRef]

104. Okubo, T.; Ishihara, N.; Oura, A.; Serit, M.; Kim, M.; Yamamoto, T.; Misuoka, T. In vivo effffects of tea

polyphenol intake on human intestinal microflflora and metabolism. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1992, 56,

588–591. [CrossRef]

105. Tzortzis, G.; Vulevic, J. Galacto-oligosaccharide prebiotics. In Prebiotics and Probiotics Science and Technology;

Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2009.

106. Belorkar, S.A.; Gupta, A.K. Oligosaccharides: A boon from nature’s desk. Amb Express 2016, 6, 82. [CrossRef]

[PubMed]

107. Joossens, M.; De Preter, V.; Ballet, V.; Verbeke, K.; Rutgeerts, P.; Vermeire, S. Effffect of oligofructose-enriched

inulin (OF-IN) on bacterial composition and disease activity of patients with Crohn’s Disease: Results from a

double-blinded randomized controlled trial. Gut 2012, 61, 958. [CrossRef] [PubMed]

108. Vigsnæs, L.K.; Holck, J.; Meyer, A.S.; Rask Licht, T.In vitro fermentation of sugar beet arabino-oligosaccharides

by fecal microbiota obtained from patients with ulcerative colitis to selectively stimulate the growth of

Bififidobacterium spp. and Lactobacillus spp. Appl. Environ. Microbiol. 2011, 77, 8336–8344. [CrossRef]

[PubMed]

109. Goffiffiffin, D.; Delzenne, N.; Blecker, C.; Hanon, E.; Deroanne, C.; Paquot, M. Will Isomalto-Oligosaccharides,

a Well-Established Functional Food in Asia, Break through the European and American Market? The Status

of Knowledge on these Prebiotics. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2011, 51, 394. [CrossRef] [PubMed]

110. Seibel, J.; Buchholz, K. Tools in oligosaccharide synthesis: Current research and application. Adv. Carbohydr.

Chem. Biochem. 2010, 63, 101–163.

111. Jalanka, J.; Major, G.; Murray, K.; Singh, G.; Nowak, A.; Kurtz, C.; Silos-Santiago, I.; Johnston, J.M.;

de Vos, W.M.; Spiller, R. The Effffect of Psyllium Husk on Intestinal Microbiota in Constipated Patients and

Healthy Controls. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 433. [CrossRef]

112. Fernandez-Banares, F.; Hinojosa, J.; Sanchez-Lombrana, J.; Navarro, E.; Martinez-Salmeron, J.;

Garcia-Puges, A.; Gonzalez-Huix, F.; Riera, J.; Gonzalez-Lara, V.; Domiguez-Abascal, F. Randomized

clinical trial of Plantago ovata Seeds (Dietary fifiber) as compared with mesalamine in maintaining remission

in ulcerative cholitis. Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 427–433.

113. Tsao, R. Chemistry and biochemistry of dietary polyphenols. Nutrients 2010, 2, 1231–1246. [CrossRef]

114. Davani-Davari, D.; Negahdaripour, M.; Karimzadeh, I.; Seifan, M.; Mohkam, M.; Masoumi, S.J.; Berenjian, A.;

Ghasemi, Y. Prebiotics: Defifinition, Types, Sources, Mechanisms, and Clinical Applications. Foods 2019, 8, 92.

[CrossRef]

115. Ooi, S.L.; Correa, D.; Pak, S.C. Probiotics, prebiotics, and low FODMAP diet for irritable bowel syndrome.

What is the current evidence? Complementary Ther. Med. 2019, 43, 73–80. [CrossRef] [PubMed]

116. Staudacher, H.M.; Lomer, M.C.; Anderson, J.L.; Barrett, J.S.; Muir, J.G.; Irving, P.M.; Whelan, K. Fermentable

carbohydrate restriction reduces luminal bififidobacteria and gastrointestinal symptoms in patients with

irritable bowel syndrome. J. Nutr. 2012, 142, 1510–1518. [CrossRef] [PubMed]

117. Staudacher, H.M.; Whelan, K. Altered gastrointestinal microbiota in irritable bowel syndrome and its

modifification by diet: Probiotics, prebiotics and the low FODMAP diet. Proc. Nutr. Soc. 2016, 75, 306–318.

[CrossRef] [PubMed]

118. Rajilic-Stojanovic, M.; Biagi, E.; Heilig, H.G.; Kajander, K.; Kekkonen, R.A.; Tims, S.; de Vos, W.M. Global

and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel

syndrome. Gastroenterology 2011, 141, 1792–1801. [CrossRef] [PubMed]

119. Jalanka-Tuovinen, J.; Salonen, A.; Nikkila, J.; Immonen, O.; Kekkonen, R.; Lahti, L.; Palva, A.; de Vos, W.M.

Intestinal microbiota in healthy adults: Temporal analysis reveals individual and common core and relation

to intestinal symptoms. PLoS ONE 2011, 6, e23035. [CrossRef]

120. Hunter, J.O.; Tuffffnell, Q.; Lee, A.J. Controlled trial of oligofructose in the management of irritable bowel

syndrome. J. Nutr. 1999, 129, 1451S–1453S. [CrossRef]

121. Olesen, M.; Gudmand-Høyer, E. Effiffifficacy, safety, and tolerability of fructooligosaccharides in the treatment of

irritable bowel syndrome. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 72, 1570–1575. [CrossRef]

122. Paineau, D.; Payen, F.; Panserieu, S.; Coulombier, G.; Sobaszek, A.; Lartigau, I.; Brabet, M.; Galmiche, J.-P.;

Tripodi, D.; Sacher-Huvelin, S.; et al. The effffects of regular consumption of short-chain fructo-oligosaccharides

on digestive comfort of subjects with minor functional bowel disorders. Br. J. Nutr. 2008, 99, 311–318.

[CrossRef]

123. Wilson, B.; Rossi, M.; Dimidi, E.; Whelan, K. Prebiotics in irritable bowel syndrome and other functional

bowel disorders in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J.

Clin. Nutr. 2019, 109, 1098–1111. [CrossRef]

124. Wilson, B.; Whelan, K. Prebiotic inulin-type fructans and galacto-oligosaccharides:defifinition, specifificity,

function, and application in gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2017, 32, 64–68.

125. Whelan, K. Probiotics and prebiotics in the management of irritable bowel syndrome: A review of recent

clinical trials and systematic reviews. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2011, 14, 581–587. [CrossRef]

[PubMed]

126. Cammarota, G.; Ianiro, G.; Cianci, R.; Bibbò, S.; Gasbarrini, A.; Currò, D. The involvement of gut microbiota

in inflflammatory bowel disease pathogenesis: Potential for therapy. Pharmacol. Ther. 2015, 149, 191–212.

[CrossRef] [PubMed]

127. Silk, D.B.A.; Davis, A.; Vulevic, J.; Tzortzis, G.; Gibson, G.R. Clinical trial: The effffects of a

trans-galactooligosaccharide prebiotic on faecal microbiota and symptoms in irritable bowel syndrome.

Aliment. Pharmacol. Ther. 2009, 29, 508–518. [CrossRef] [PubMed]

128. Vulevic, J.; Tzortzis, G.; Juric, A.; Gibson, G.R. Effffect of a prebiotic galactooligosaccharide mixture (B-GOS®)

on gastrointestinal symptoms in adults selected from a general population who suffffer with bloating,

abdominal pain, or flflatulence. Neurogastroenterol. Motil. 2018, 11, e13440. [CrossRef] [PubMed]

129. Chen, Q.; Ren, Y.; Lu, J.; Bartlett, M.; Chen, L.; Zhang, Y.; Guo, X.; Liu, C. A Novel Prebiotic Blend Product

Prevents Irritable Bowel Syndrome in Mice by Improving Gut Microbiota and Modulating Immune Response.

Nutrients 2017, 9, 1341. [CrossRef]

130. Ford, A.C.; Harris, L.A.; Lacy, B.E.; Quigley, E.M.; Moayyedi, P. Systematic review with meta-analysis:

The effiffifficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome.

Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 48, 1044–1060. [CrossRef]

131. Pandey, K.R.; Naik, S.R.; Vakil, B.V. Probiotics, prebiotics and synbiotics-a review. J. Food Sci. Technol. 2015,

52, 7577–7587. [CrossRef]

132. Carroll, I.M.; Ringel-Kulka, T.; Siddle, J.P.; Ringel, Y. Alterations in Composition and Diversity of the Intestinal

Microbiota in Patients with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2012,

24, 521.e248–530.e248. [CrossRef]

133. Hedin, C.; Whelan, K.; Lindsay, J.O. Evidence for the use of probiotics and prebiotics in inflflammatory bowel

disease: A review of clinical trials. Proc. Nutr. Soc. 2007, 66, 307–315. [CrossRef]

134. Sutherland, L.; Singleton, J.; Sessions, J.; Hanauer, S.; Krawitt, E.; Rankin, G.; Summers, R.; Mekhjian, H.;

Greenberger, N.; Kelly, M. Double blind, placebo controlled trial of metronidazole in Crohn’s disease. Gut

1991, 32, 1071–1075. [CrossRef]

135. Borgaonkar, M.; MacIntosh, D.; Fardy, J.; Simms, L. Anti-tuberculous therapy for maintaining remission of

Crohn’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2000, CD000299. [CrossRef]

136. Looijer–van Langen, M.A.C.; Dieleman, L.A. Prebiotics in Chronic Intestinal Inflammation. Inflamm. Bowel Dis.

2009, 15, 454–462. [CrossRef]

137. Benjamin, J.L.; Hedin, C.R.H.; Koutsoumpas, A.; Ng, S.C.; McCarthy, N.E.; Hart, A.L.; Kamm, M.A.;

Sanderson, J.D.; Knight, S.C.; Forbes, A.; et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of

fructo-oligosaccharides in active Crohn’s disease. Gut 2011, 60, 923–929. [CrossRef]

138. Lindsay, J.O.; Whelan, K.; Stagg, A.J.; Gobin, P.; Al-Hassi, H.O.; Rayment, N.; Kamm, M.A.; Knight, S.C.;

Forbes, A. Clinical Microbiological and Immunological Effffects of Fructo-Oligosaccharide in patients with

Crohn’s Disease. Gut 2006, 55, 348–355. [CrossRef] [PubMed]

139. Casellas, F.; Borruel, N.; Torrejon, A.; Varela, E.; Antolin, M.; Guarner, F.; Malagelada, J.-R. Oral

oligofructose-enriched inulin supplementation in acute ulcerative colitis is well tolerated and associated

with lowered faecal calprotectin. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007, 25, 1061–1067. [CrossRef] [PubMed]

140. Joossens, M.; Huys, G.; Van Steen, K.; Cnockaert, M.; Vermeire, S.; Rutgeerts, P.; Verbele, K.; Vandamme, P.;

De Preter, V. High-Throughput Method for Comparative Analysis of Denaturing Gradient Gel Electrophoresis

Profifiles from Human Fecal Samples reveals signifificant increases in two bififidobacterial species after inuli-type

prebiotic intake. FEMS Microbiol. Ecol. 2011, 75, 343–349. [CrossRef]

141. Astó, E.; Méndez, I.; Audivert, S.; Farran-Codina, A.; Espadaler, J. The Effiffifficacy of Probiotics, Prebiotic

Inulin-Type Fructans, and Synbiotics in Human Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Nutrients 2019, 11, 293. [CrossRef]

142. Hafer, A.; Kramer, S.; Duncker, S.; Kruger, M.; Manns, M.P.; Bischoffff, S.C. Effffect of oral lactulose on

clinical and immunohistocemical parameters in patients with inflflammatory bowel disease: A pilot study.

BMC Gastroenterol. 2007, 7, 36. [CrossRef]

143. Fellerman, K.; Wehkamp, J.; Herrlinger, K.R.; Stange, E.F. Chron’s disease: A defensin defificiency syndrome?

Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003, 15, 627–634. [CrossRef] [PubMed]

144. Szilagy, A.; Rivard, J.; Shrier, I. Diminished effiffifficacy of colonic adaptation to lactulose occurs in patients with

inflflammatory bowel disease in remission. Dig. Dis. Sci. 2002, 47, 2811–2822. [CrossRef]

145. Hallert, C.; Kaldma, M.; Petersson, B. Ispaghula Husk may relieve gastrointestinal symptoms in ulcerative

colitis in remission. Scand. J. Gastroenterol. 1991, 26, 747–750. [CrossRef] [PubMed]

146. Charrier, J.A.; Martin, R.J.; McCutcheon, K.L.; Raggio, A.M.; Goldsmith, F.; Goita, M.; Senevirathne, R.N.;

Brown, I.L.; Pelkman, C.; Zhou, J.; et al. High fat diet partially attenuates fermentation responses in rats fed

resistant starch from high amylose maize. Obesity 2013, 21, 2350–2355. [CrossRef] [PubMed]

147. Toden, S. Resistant starch prevent colonic DNA damage induced by high dietary cooked red meat or casein

in rats. Cancer Biol. Ther. 2006, 5, 267–272. [CrossRef] [PubMed]

148. Clark, M.J.; Robien, K.; Slavin, J.L. Effffect of prebiotics on biomarkers of colorectal cancer in humans:

A systematic review. Nutr. Rev. 2012, 70, 436–443. [CrossRef] [PubMed]

149. Barbier de La Serre, C.; Ellis, C.L.; Lee, J.; Hartman, A.L.; Rutledge, J.C.; Raybould, H.E. Propensity to high-fat

diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflflammation. Am. J.

Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010, 299, G440–G448. [CrossRef] [PubMed]

150. Candela, M.; Guidotti, M.; Fabbri, A.; Brigidi, P.; Franceschi, C.; Fiorentini, C. Human intestinal microbiota:

Cross-talk with the host and its potential role in colorectal cancer. Crit. Rev. Microbiol. 2011, 37, 1–14.

[CrossRef] [PubMed]

151. Hernot, D.C.; Boileau, T.W.; Bauer, L.L.; Middelbos, I.S.; Murphy, M.R.; Swanson, K.S.; Fahey Jr, G.C. In vitro

fermentation profifiles, gas production rates, and microbiota modulation as affffected by certain fructans,

galactooligosaccharides, and polydextrose. J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 1354–1361. [CrossRef]

152. Zhou, Z.; Zhang, Y.; Zheng, P.; Chen, X.; Yang, Y. Starch structure modulates metabolic activity and gut

microbiota profifile. Anaerobe J. 2013, 24, 71–78. [CrossRef]

153. Hamer, H.M.; Jonkers, D.; Venema, K.; Vanhoutvin, S.; Troost, F.; Brummer, R.J. Review article: The role of

butyrate on colonic function. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 104–119. [CrossRef]

154. Zhang, J.; Yi, M.; Zha, L.; Chen, S.; Li, Z.; Li, C.; Gong, M.; Deng, H.; Chu, X.; Chen, J.; et al. Sodium Butyrate

Induces Endoplasmic Reticulum Stress and Autophagy in Colorectal Cells: Implications for Apoptosis.

PLoS ONE 2016, 11, e0147218. [CrossRef]

155. Kumar Singh, A.S.; Cabral, C.; Kumar, R.; Ganguly, R.; Kumar Rana, H.; Gupta, A.; Lauro, M.R.; Carbone, C.;

Reis, F.; Pandey, A.K. Benefificial Effffects of Dietary Polyphenols on Gut Microbiota and Strategies to Improve

Delivery Effiffifficiency. Nutrients 2019, 11, 2216. [CrossRef] [PubMed]

156. Sengottuvelan, M.; Nalini, N. Dietary supplementation of resveratrol suppresses colonic tumour incidence

in 1,2-dimethylhydrazine-treated rats by modulating biotransforming enzymes and aberrant crypt foci

development. Br. J. Nutr. 2006, 96, 145–153. [CrossRef] [PubMed]

157. Niness, K.R. Inulin and oligofructose: What are they? J. Nutr. 1999, 129, 1402S–1406S. [CrossRef] [PubMed]

158. Ford, A.C.; Quigley, E.M.; Lacy, B.E.; Lembo, A.J.; Saito, Y.A.; Schiller, L.R.; Soffffer, E.E.; Spiegel, B.M.;

Moayyedi, P. Effiffifficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic

idiopathic constipation: Systematic review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2014, 109, 1547–1561.

[CrossRef] [PubMed]

159. Akram, W.; Garud, N.; Joshi, R. Role of inulin as prebiotics on inflflammatory bowel disease. Drug Discov. Ther.

2019, 13, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

160. Sakai, Y.; Seki, N.; Hamano, K.; Ochi, H.; Abe, F.; Masuda, K.; Iino, H. Prebiotic effffect of two grams of lactulose

in healthy Japanese women: A randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Benef. Microbes

2019, 10, 629–639. [CrossRef]

161. Mizota, T.; Mori, T.; Yaeshima, T.; Yanagida, T.; Iwatsuki, K.; Ichibashi, M.; Tamura, Y.; Fukuwatari, Y. Effffects

of low dosages of lactulose on the intestinal function of healthy adults. Milchwissenschaft 2002, 57, 312–315.

162. Wotzka, S.Y.; Kreuzer, M.; Maier, L.; Zünd, M.; Schlumberger, M.; Nguyen, B.; Fox, M.; Pohi, D.; Heinrich, H.;

Rogler, G.; et al. Microbiota stability in healthy individuals after single-dose lactulose challenge-a randomized

controlled study. PLoS ONE 2018, 13, e0206214. [CrossRef]

163. Asha, M.Z.; Khalil, S.F.H. Sultan Effiffifficacy and Safety of Probiotics, Prebiotics and Synbiotics in the Treatment

of Irritable Bowel Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Qaboos Univ. Med. J. 2020, 20, e13–e24.

[CrossRef]

164. Van Dijk, M.; Pot, G.K. The effffects of nutritional interventions on recurrence in survivors of colorectal

adenomas and cancer: A systematic review of randomised controlled trials. Eur. J. Clin. Nutr. 2016, 70,

566–573. [CrossRef]